1934年10月，紅軍主力撤出根據地，國民黨軍隊向革命根據地腹地發動進攻，妄圖全部消滅留下來的堅持鬥爭的紅軍遊擊隊。他們採取經濟封鎖、碉堡圍困、大肆燒殺、移民並村等最殘酷、最狠毒的手段反覆圍剿，所到之處，血流成河，一片廢墟。面對國民黨軍隊的清剿和血腥鎮壓，紅軍遊擊隊和革命群眾一起，進行英勇頑強的抵抗，表現了無比堅毅的英雄氣概。
三年遊擊戰爭，陳毅和項英帶領部隊紅24師獨立團及地方遊擊隊1.6萬，再加上機關工作人員和紅軍傷病員共3萬餘人。這部分力量大部分都是老弱病殘，他們既要掩護紅軍主力的撤退，還要保護革命根據地，賦予的任務非常重。
但是敵我力量懸殊很大，再加上項英軍事上錯誤的指導，利用陣地戰和國民黨軍隊進行正面的進攻。致使紅軍遭受了重創，受到了重大損失。很多紅軍的將領和革命群眾都犧牲了。這是紅軍歷史最慘烈的一幕。
從1934年10月到1935年的春天，這個是紅軍和遊擊隊由正規戰向遊擊戰轉變的一個階段，也是南方八省遊擊戰爭的第一個階段。紅軍遊擊隊在項英的指導下開始進行陣地戰。由於沒有實行遊擊戰爭，使許多黨組織和紅軍遊擊隊受到了嚴重的損失。陳毅幾次提醒項英要全面轉入遊擊戰爭。但項英聽不進這個意見，堅持自己的意見。由於指揮失誤，造成了重大的損失。
項英對國民黨的暴行十分氣憤，就指揮紅二十四師再加兩個獨立營在江西的會昌伏擊國民黨軍軍隊，雖然殲滅了敵軍半個旅，但紅二十四師傷亡很大。這時，如果不及時撤退，就可能全軍覆沒。
這時，陳毅再次向項英建議，必須將二十四師撤出來，這才避免了危險。項英指揮這場戰爭，有一些意氣用事，也聽不進去別人的意見，再加上他是工人運動的領導，在軍事指揮上確實是他的短板，本身他去指揮戰爭就是個錯誤，所以當然是要失敗。
項英是黨政軍總負責人，而陳毅只是一個蘇區的辦事處主任，當時被「左傾」領導人排擠，所以留下來繼續戰鬥。但陳毅是一個豁達直爽的領導，從不斤斤計較，領導交代什麼任務從不推辭，也不找任何理由。當時陳毅負傷比較嚴重，剛做了手術，還沒有痊癒。他草擬了中華蘇維埃共和國中央政府辦事處的第一號公告，讓士兵到處張貼在大街上，以六言韻文的形式生動地揭露了國民黨反動派的罪行，鼓舞革命群眾繼續戰鬥。
傷稍微好些，他拄著拐棍兒指導當時的傷員進行戰略轉移。要求年齡大的、生病的、女同志必須轉移。在轉移的同志中有賀子珍的父母賀煥文、溫吐秀，有陸定一的妻子唐一貞，有陳毅的妻子賴月明等。這些同志如果不被轉移，他們在江西瑞金就可能被全部殺害。陳毅將這些同志近千人全部轉移到安全地帶。因為沒有指揮部隊打仗的權力，陳毅儘自己所能做一些事情，表現了一個革命家的高尚品格。
戰爭還在繼續，國民黨集中12個師的兵力繼續進攻，蘇區只剩下瑞金、會昌、於都、寧都四個縣交界地帶，危在旦夕。陳毅繼續勸說項英要打遊擊戰爭，不能硬碰硬，但項英固執己見，始終不肯改變原先的作戰計劃，致使部隊損失巨大，大部分壯烈犧牲。
贛南軍區獨立第六團對著粵軍作戰，我們想，一個團對一個師乃一個軍，不是以卵擊石嗎？中共江西省委、省軍區部隊大約2000人被敵軍四個師包了餃子，最終大部壯烈犧牲，僅有少量的紅軍在曾山同志的率領下突圍出來，當時曾山是代理書記。這一仗打完，紅四師基本上報銷的所剩無幾。項英看到了血的代價，最終才聽從了陳毅的意見，開始了遊擊戰爭。
南方八省紅軍三年遊擊戰爭開始進入第二階段（1935年春到1936年底），這也是陳毅一生中最艱苦、最難熬的一段時光。這一階段的遊擊戰爭，主要的目的是保存、鞏固、發展紅軍遊擊隊和遊擊區。項英、陳毅率領約300人來到贛粵邊界，與李樂天、楊尚奎的贛粵邊特委及遊擊隊匯合，在以油山為中心的贛粵邊地區，依靠群眾，積蓄力量，堅持鬥爭。
這一階段是最艱苦、最困難的鬥爭階段。國民黨在第一階段耗費了那麼多的人力、物力、財力，都沒有把紅軍消滅掉，到了此時，就想盡一切辦法，妄圖把紅軍遊擊隊趕盡殺絕。
他們在軍事上採取「清剿」，在經濟上實行的封鎖，殺光、燒光、砍光，紅軍將士們自崇山峻岭和茂密樹林間穿梭，風餐露宿，晝伏夜行，隨時都有可能犧牲。戰士們沒有吃，沒有穿，沒有通訊工具，沒有醫藥，沒有補給，沒有足夠的彈藥，他們同幾倍於自己的敵人周旋，還要同革命隊伍中的叛徒進行鬥爭。
陳毅元帥在這一時期，留下絕筆詩《梅嶺三章》。
斷頭今日意如何？創業艱難百戰多。此去泉臺招舊部 ，旌旗十萬斬閻羅。
南國烽煙正十年，此頭須向國門懸。後死諸君多努力，捷報飛來當紙錢。
投身革命即為家，血雨腥風應有涯。取義成仁今日事，人間遍種自由花。
1936年的冬天，陳毅的部下陳海叛變革命，寫了一封信說是中央派人前來聯絡，要求遊擊區負責人下山。他利用自己的身份引誘陳毅下山。陳毅並沒有懷疑部下，加上當時長期和中央聯絡不上，於是來到了縣城。當時距離三四十米的交通站陳毅感覺不對勁，基層群眾報告陳海叛變，在一個婦女的援助下，陳毅脫險，跑回梅嶺。
敵人聽說山上有遊擊隊的重要負責人陳毅，便調集了四個營的兵力，圍困梅嶺達２０天之久，因為搜不到，放火燒山，幸虧一場大雨救了陳毅等人。陳毅擔心當時脫不了險，寫下絕筆詩《梅嶺三章》藏於棉衣內層。這首詩表達了詩人獻身革命的決心和對革命必勝的信心。這首詩已成為愛國主義教育和革命傳統教育的生動教材，選為中學語文課本。
項英在他的《遊擊三年 紅旗不倒》文章裡也有記錄：「我們在一個區域裡，曾有二年半的時期，經常轉移不停，因為山下的樹木多數被砍得一根不留，叢木野草多數被燒得精光，如果我們死停在一個山裡，即要被發覺被消滅，所以我們必須經常從此山移到彼山，而且轉移的時候很短促……，在1935年，我們曾有一次被圍困在山裡，附近的民眾被驅逐乾淨，四面包圍封鎖得非常緊密」。
陳毅在《贛南遊擊詞》中寫道：
天將曉，隊員醒來早。露侵衣被夏猶寒，樹間唧唧鳴知了。滿身沾野草。
天將午，飢腸響如鼓。糧食封鎖已三月，囊中存米清可數。野菜和水煮。
日落西，集會議兵機。交通晨出無消息，屈指歸來已誤期。立即就遷居。
夜難行，淫雨苦兼旬。野營已自無篷帳，大樹遮身待曉明。幾番夢不成。
天放晴，對月設野營。拂拂清風催睡意，森森萬樹若雲屯。夢中念敵情。
休玩笑，耳語聲放低。林外難免無敵探，前回咳嗽洩軍機。糾偏要心虛。
嘆缺糧，三月肉不嘗。夏吃楊梅冬剝筍，獵取野豬遍山忙。捉蛇二更長。
滿山抄，草木變枯焦。敵人屠殺空前古，人民反抗氣更高。再請把兵交。
講戰術，穩坐釣魚臺。敵人找我偏不打，他不防備我偏來。乖乖聽安排。
靠人民，支援永不忘。他是重生親父母，我是鬥爭好兒郎。革命強中強。
勤學習，落伍實堪悲。此日準備好身手，他年戰場獲錦歸。前進心不灰。
莫怨嗟，穩腳度年華。賊子引狼輸禹鼎，大軍抗日渡金沙。鐵樹要開花。
這是陳毅1936年夏季寫的《贛南遊擊詞》。它不僅記下了中國革命史上一段難忘的史實，也記錄了老一輩革命家出生入死、艱苦奮鬥的一段難忘歲月。
1936年西安事變到1937年全國抗日戰爭爆發，這是遊擊戰爭的第三階段。這一階段，蔣介石已同中國共產党進行和平談判，但對南方遊擊區繼續進行「清剿」。南方遊擊區在極其艱苦的條件下，繼續進行鬥爭。最終和平談判成功，國共開始了第二次合作，國民黨軍隊停止進攻，南方紅軍三年遊擊隊最終以國民黨「清剿」而失敗。全國抗戰爆發後，南方八省保存下來的紅軍和遊擊隊改編變為新四軍，成為大江兩岸重要的一支抗日軍事力量。
在三年艱苦卓絕的遊擊戰爭中，不少黨和紅軍的高級幹部獻出了生命，革命群眾犧牲更是無數。中國共產黨一大代表何叔衡同志，1935年2月14日，在上杭縣水口鎮附近被敵人發現包圍，他不願拖累同志們，縱身跳下了懸崖壯烈犧牲，表現了共產黨人視死如歸的氣節。
1935年3月4日，劉伯堅在江西信豐唐村指揮部隊突圍時，遭受重傷被敵人虜俘。在獄中，他視死如歸，寫下《帶鐐行》：「帶鐐長街行，蹣跚復蹣跚，市人爭矚目，我心無愧怍。帶鐐長街行，鐐聲何鏗鏘，市人皆驚訝，我心自安詳。帶鐐長街行，志氣愈軒昂，拼作階下囚，工農齊解放。」3月21日，劉伯堅在大庚縣金蓮山英勇就義，年僅40歲。臨刑前，他還給妻子留下一封信，讓她照顧好小孩並培育成人，豈不知，他的妻子幾乎與他同時也被殺害於閩西長汀。
1935年9時20分左右，中國共產黨早期主要領導人之一瞿秋白用俄語高唱《國際歌》《紅軍歌》，英勇就義，時年36歲。還有賀昌、毛澤潭、萬永城、古柏、阮嘯仙等領導幹部先後英勇犧牲，在他們身上，表現了中國共產黨人的獻身精神和崇高品質。