研究發現具有抗腫瘤活性口服非核苷酸STING激動劑

2020-12-23 科學網

研究發現具有抗腫瘤活性口服非核苷酸STING激動劑

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/8/21 18:52:37

美國默克公司George H. Addona和David Jonathan Bennett研究小組發現了具有抗腫瘤活性的口服可用非核苷酸STING（幹擾素基因的刺激物）激動劑。該研究於2020年8月21日發表於國際學術期刊《科學》。

在本研究中，研究人員發現了MSA-2，一種口服可用的非核苷酸STING激動劑。在同系小鼠腫瘤模型中，皮下注射和口服MSA-2方法具有良好的耐受性，可激活腫瘤中β-幹擾素的分泌、誘導腫瘤消退並產生持久的抗腫瘤免疫，可與抗PD-1治療協同發揮作用。

實驗和理論分析表明，MSA-2在液體中以單體或二聚體的形式交互存在，但只有二聚體可以結合併激活STING。通過使用合成的共價MSA-2二聚體（是有效的激動劑）驗證了該模式。類似於腫瘤微環境，當細胞外酸化時MSA-2的細胞效力增加。 這些性質似乎為有效全身性使用MSA-2提供了基礎。

據介紹，利用藥物激活STING來調控先天免疫是一種潛在的癌症治療方法。

附：英文原文

Title: An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity

Author: Bo-Sheng Pan, Samanthi A. Perera, Jennifer A. Piesvaux, Jeremy P. Presland, Gottfried K. Schroeder, Jared N. Cumming, B. Wesley Trotter, Michael D. Altman, Alexei V. Buevich, Brandon Cash, Saso Cemerski, Wonsuk Chang, Yiping Chen, Peter J. Dandliker, Guo Feng, Andrew Haidle, Timothy Henderson, James Jewell, Ilona Kariv, Ian Knemeyer, Johnny Kopinja, Brian M. Lacey, Jason Laskey, Charles A. Lesburg, Rui Liang, Brian J. Long, Min Lu, Yanhong Ma, Ellen C. Minnihan, Greg O』Donnell, Ryan Otte, Laura Price, Larissa Rakhilina, Berengere Sauvagnat, Sharad Sharma, Sriram Tyagarajan, Hyun Woo, Daniel F. Wyss, Serena Xu, David Jonathan Bennett, George H. Addona

Issue&Volume: 2020/08/21

Abstract: Pharmacological activation of the STING (stimulator of interferon genes)–controlled innate immune pathway is a promising therapeutic strategy for cancer. Here we report the identification of MSA-2, an orally available non-nucleotide human STING agonist. In syngeneic mouse tumor models, subcutaneous and oral MSA-2 regimens were well tolerated and stimulated interferon-β secretion in tumors, induced tumor regression with durable antitumor immunity, and synergized with anti–PD-1 therapy. Experimental and theoretical analyses showed that MSA-2 exists as interconverting monomers and dimers in solution, but only dimers bind and activate STING. This model was validated by using synthetic covalent MSA-2 dimers, which were potent agonists. Cellular potency of MSA-2 increased upon extracellular acidification, which mimics the tumor microenvironment. These properties appear to underpin the favorable activity and tolerability profiles of effective systemic administration of MSA-2.

DOI: 10.1126/science.aba6098

Source: https://science.sciencemag.org/content/369/6506/eaba6098

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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