以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑是癌症治療領域的重大突破，已經在治療多種癌症類型中表現出可喜的療效。免疫檢查點抑制劑通過消除腫瘤對T細胞的抑制，增強T細胞的抗癌免疫反應。然而，對於腫瘤周圍沒有自發T細胞反應和T細胞浸潤的癌症患者來說（俗稱的「冷腫瘤」），免疫檢查點抑制劑的效果並不好。因此，免疫療法研發的重心之一是開發能夠刺激患者先天免疫反應，促進腫瘤特異性T細胞募集的抗癌療法。
被稱為STING的信號通路能夠激活抗體呈遞細胞和炎性細胞因子的生成，從而促進T細胞激活和募集。因此多家生物醫藥公司正在開發STING激動劑，檢測它們作為單藥和與免疫檢查點抑制劑聯用，控制腫瘤生長的效果。然而，基於環狀二核苷酸（CDN）開發的STING激動劑由於代謝穩定性不高，導致它們需要通過腫瘤內注射的方法給藥。這種給藥方式給STING激動劑的使用帶來很多局限。
日前頂級期刊《科學》雜誌上發表了兩個不同團隊的研究，他們分別發現非核苷類小分子STING激動劑，它們具有良好的穩定性，在動物模型中能夠通過口服或注射進行全身性給藥，並且展現出可喜的抗癌活性。《科學》雜誌也為這兩項研究發表了評論文章。
在這兩項研究中，兩個科學團隊分別通過高通量篩選開發出名為SR-717和MSA-2的STING小分子激動劑。這兩款激動劑都通過與STING蛋白結合，將STING的蛋白構象固定的「關閉」狀態。在體外細胞培養和小鼠模型中，它們都能夠表現出刺激幹擾素β和IL-6等炎性細胞因子的表達，促進CD8陽性T細胞的激活，縮小腫瘤體積的效果。
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而且，由默沙東（MSD）公司的研究團隊開發的MSA-2隻有在形成二聚體的情況下才能夠與STING結合，而腫瘤微環境的酸性條件更有利於MSA-2的二聚化。這意味著口服MSA-2雖然是全身性給藥，但是具有潛在的腫瘤特異性，從而進一步提高了它的安全性和耐受性。與PD-1抑制劑聯用，它在小鼠腫瘤模型中能夠進一步提高動物的生存期。
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由於STING蛋白同時存在健康細胞中，因此全身性給藥的STING激動劑需要解決的一個難題是如何在刺激抗腫瘤免疫反應的同時，不導致健康細胞中的過度炎症性反應。《科學》雜誌同期發表的評論表示，這兩項研究顯示STING激動劑的特定分子特徵能夠影響腫瘤內活性和全身性活性之間的平衡。如果這類激動劑能夠得到進一步優化，它們具有革新免疫療法領域的潛力。
參考資料：
[1] Gajewski and Higgs, (2020). Immunotherapy with a sting. Science, DOI: 10.1126/science.abc6622.
[2] Chin et al, (2020). Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic. Science, 10.1126/science.abb4255
[3] Pan et al, (2020). An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science, https://doi.org/10.1126/science.aba6098