醫學界呼吸頻道
這些常見的錯誤，其實你一直在犯！
頭孢菌素類（cephalosporins）抗生素是目前臨床應用最廣泛的β-內醯胺類抗菌藥物。目前根據其抗菌譜、抗菌活性、對β-內醯胺酶的穩定性以及腎毒性的不同，分為五代。
頭孢菌素類藥物的區別已經有很多文章進行了總結（點擊可查看文章），這裡就不再贅述了，但臨床實際應用中常見的誤區和注意事項，還是想拿出來好好講講！
4個常見誤區
誤區一：頭孢菌素類藥物一日劑量一次給予
對於頭孢類藥物日一次使用是不合適的。頭孢類藥物平均半衰期在1-2 h左右，除了頭孢曲松半衰期為8 h可日一次給藥外，其餘頭孢類藥物通常均應每日多次給藥。
頭孢類藥物為時間依賴性抗菌藥物，評價其細菌學療效的指標是體內藥物濃度超過最小有效抑菌濃度（MIC）的時間。說白了就如同一場「馬拉松」比賽，不在於你前期「爆發力」有多強，而在於你是否有能堅持到終點的「持久力」。
當頭孢類藥物濃度達到對細菌MIC的4-5倍時，殺菌速率達到飽和狀態，即使藥物濃度繼續增高，殺菌活性及速率也並不會有明顯的改變，反觀血或組織濃度低於MIC值時，細菌便可迅速重新生長繁殖。
記住，不要讓細菌嘲笑你不夠持久。
誤區二：頭孢代數越高腎毒性越小，不需要調整劑量
對於大家認為一代頭孢腎毒性大，腎功能減退需要減量，三代頭孢腎毒性小，腎功能減退應用時無需減量，這也是不合適的。關於調整劑量的問題應根據藥物排洩途徑適當進行調整，而非根據頭孢的分代普遍認為無腎毒性的不需調整劑量。
頭孢他啶為三代頭孢，當患者出現腎功能減退時，無論是輕、中、重度均需要減量使用；
頭孢噻吩需在肝內代謝成為去乙醯頭孢噻吩，20%-30%經肝代謝，60%-70%經腎排洩，因此嚴重肝病時則需減量慎用。
表1（點擊可查看大圖）
誤區三：頭孢類藥物級別越高，預防感染的效果越好
頭孢唑林是目前常用於圍手術期預防用藥的主要品種，預防手術部位感染通常選擇針對金黃色葡萄球菌的抗菌藥物，而頭孢唑林對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）的作用是頭孢菌素類最強的，同時有充分的預防有效的循證醫學證據支持。
臨床常見的誤區認為頭孢類藥物級別越高預防效果越好，例如手術範圍大升級為三代頭孢預防感染，結果選用的是頭孢他啶以及頭孢哌酮舒巴坦鈉，而事實上頭孢他啶對於甲氧西林敏感的葡萄球菌僅具有中度活性 [ 抑制90%細菌生長的最低藥物濃度（MIC90） 8～16 mg/L ] ，頭孢哌酮對革蘭陽性菌作用弱，因此頭孢他啶和頭孢哌酮作為預防用藥並不優於頭孢唑林和頭孢呋辛。
關於衛辦醫政發〔2009〕38號中各別的一些手術預防用藥推薦了頭孢曲松，但由於三代頭孢菌素可以誘導產酶，可使病原菌產生耐藥性，因此在《抗菌藥物臨床應用指導原則2015版》中已經修改了頭孢曲松作為圍手術期預防用藥的推薦。
近年來也有文獻證實頭孢曲松預防用藥並不優於一、二代頭孢，與指導原則推薦一致。從數據來看，2006年到2015年產超廣譜β-內醯胺酶的大腸桿菌（ESBL-EC）的發生率都維持於55%左右，2016年降至了45.2%，經過管控後確實也得到了明顯改善。
誤區四：治療呼吸道感染時，雙β-內醯胺類抗菌藥聯合使用
治療社區獲得性肺炎（CAP）時，存在三代頭孢聯合青黴素，一代頭孢聯合三代頭孢。例如頭孢曲松聯合青黴素G，是基於一些醫生認為頭孢曲松抗菌譜偏革蘭陰性菌，青黴素抗菌譜偏革蘭陽性菌的錯誤認識。
而事實上三代頭孢中的頭孢曲松及頭孢噻肟對於肺炎鏈球菌包括耐藥的肺炎鏈球菌（青黴素MIC≥2 mg/L，PRSP）具有較好的抗菌活性，但是同為三代頭孢的頭孢他啶對日漸增多的青黴素不敏感的肺炎鏈球菌（PISP）是耐藥的，頭孢他啶和頭孢哌酮是主要治療銅綠假單胞菌及革蘭陰性菌的三代頭孢菌素，對革蘭陽性菌作用弱，與頭孢曲松和頭孢噻肟抗菌譜上還是有區別的。
表2：抗菌譜的區別
值得強調是，對於治療有誤吸風險的CAP時優先選擇具有抗厭氧菌（脆弱擬桿菌屬、梭桿菌屬等）活性的藥物，包括阿莫西林/克拉維酸、莫西沙星等，而頭孢曲松及頭孢噻肟所覆蓋的厭氧菌為消化球菌及消化鏈球菌，應用時需聯合甲硝唑、克林黴素等。
但是，關於β-內醯胺類藥物雙聯合也並非是絕對錯誤的。
事出必有因，例如氨苄西林+頭孢曲松，這是因為作用於不同的青黴素結合蛋白（PBPs），氨苄西林主要作用於PBP4和PBP5，而頭孢曲松主要作用於PBP2和PBP3。
在化膿性腦膜炎中聯合應用主要是考慮到覆蓋李斯特菌的經驗性治療，這也是我們國家《抗菌藥物臨床應用指導原則2015版》細菌性腦膜炎經驗性治療中的首選方案。
在感染性心內膜炎中的聯合是因為氨苄西林+頭孢曲松對糞腸球菌產生協同殺菌作用，對比氨苄西林+慶大黴素療效相當，且腎毒性更小，2015年歐洲心臟學會（ESC）將此聯合方案寫入感染性心內膜炎控制指南。
其實無論幾代頭孢都有自己獨到之處：
頭孢唑林治療對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的作用並不比萬古黴素差，甚至優於萬古黴素。
頭孢硫脒作為我國自主研發的第一代頭孢菌素，其特點則是體外具有強大抗腸球菌作用，但以往我們普遍認為所有頭孢菌素類對腸球菌屬作用均差，同時又有氨苄西林作為腸球菌感染的首選藥物，頭孢硫脒的存在則略顯尷尬。
頭孢呋辛作為彌補了一代頭孢菌素類藥物對革蘭陰性菌的不足，在圍手術期預防用藥中與頭孢唑林二分天下。
三代頭孢中的頭孢曲松和頭孢噻肟，他們解決了如今肺炎鏈球菌對口服青黴素以及二代頭孢菌素較高耐藥率的問題，同時作為頭孢菌素類對草綠色鏈球菌抗菌活性最強的兩員大將在感染性心內膜炎中也有著舉足輕重的地位。
頭孢他啶作為第三代頭孢菌素類治療銅綠假單胞菌作用最強的抗菌藥，和頭孢哌酮也共同堅持對抗那個「易定植、易變異、多耐藥」讓人頭疼的銅綠假單胞菌。
頭孢地嗪對機體免疫功能有增強作用有利於治療免疫功能低下者的感染。
3大注意事項
■ 頭孢菌素類藥物藥動學/藥效學
治療細菌性感染時，除了根據感染部位，感染嚴重程度來選擇適宜的菌譜覆蓋外，也要根據抗菌藥物的PK/PD制定更優化的治療方案，保證藥物能夠更好地分布到各種組織和體液中，在體內發揮最大藥效。
例如在腦膜炎治療時，如果選擇頭孢唑林等一些難以透過血-腦屏障的頭孢類藥物，則會導致治療失敗。
表3 （點擊可查看大圖）
對於一些特殊用藥人群，比如血液透析或者腹膜透析的患者，可被血液透析的藥物應在透析後追加一次來保證抗感染的治療。持續性的腹膜透析可延長一些頭孢菌素類藥物的半衰期（t1/2），因此也要調整用藥間隔時間。
表4 （點擊可查看大圖）
■ 口服頭孢菌素類藥物受食物的影響
表5 （點擊可查看大圖）
■ 頭孢菌素類藥物的不良反應
過敏反應：
頭孢菌素可導致皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性休克等。與青黴素過敏性休克類似，兩類藥呈現不完全的交叉過敏反應。用藥前必須詳細詢問患者既往有否對頭孢菌素類、青黴素類或其他藥物過敏史。頭孢菌素類藥物用前是否要做皮試，無統一規定，如果產品說明書中規定用前皮試，應參照執行。在用藥過程中一旦發生過敏反應，須立即停藥。如果發生過敏性休克，須立即就地搶救並予以腎上腺素等相關治療（更多內容請點這裡）。
腎損害：
頭孢菌素類藥物多數由腎臟排洩，應根據腎功能適當調整劑量，偶可致血液尿素氮（BUN）、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。第一代頭孢菌素腎損害作用最顯著。頭孢菌素類藥物與高效利尿劑或氨基糖苷類抗菌藥合用可顯著增強腎損害。
肝功能異常：
頭孢菌素類藥物偶見一過性氨基轉移酶、鹼性磷酸酶、血膽紅素等值的升高，造成肝功能異常，對於一些肝腎雙途徑清除的頭孢菌素類藥物，中度以上肝功能減退時需要調整劑量，如頭孢哌酮、頭孢曲松等。
凝血功能異常：
所有的頭孢菌素都抑制腸道菌群產生維生素K，因此具有潛在的出血作用。具有硫甲基四氮唑側鏈的在體內幹擾維生素K循環，阻礙凝血酶原的合成，導致比較明顯的出血傾向。在7位C原子的取代基中有—COOH基團的頭孢菌素則具有阻抑血小板凝聚的功能，使出血傾向更嚴重。凝血功能障礙的發生與藥物劑量、療程有直接關係。如使用頭孢哌酮時合用維生素K預防出血。
雙硫侖樣反應：
雙硫侖能抑制乙醛脫氫酶活性，使體內乙醛蓄積產生身體不適，含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素有類似功能，當與乙醇相遇時，則會造成不良反應（更多內容請點這裡）。近年來，也有不含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素，如頭孢曲松引起雙硫侖樣反應的報導，其發生機制尚不明確，故使用頭孢菌素期間及治療結束後72小時內應避免飲酒或使用含乙醇的注射劑或口服製劑。
參考資料：
[1] 抗菌藥物臨床應用指導原則：2015年版/《抗菌藥物臨床應用指導原則》修訂工作組主編.—北京：人民衛生出版社，2015
[2] 國家藥典委員會，中華人民共和國藥典臨床用藥須知化學藥和生物製品卷（2015年版）：中國醫藥科技出版社2017.9
[3] 陳新謙新編藥物學/陳新謙，金有豫，湯光主編.—18版.—北京：人民衛生出版社，2018
[4] 熱病——桑福德抗微生物治療指南：新譯第48版/（美）戴維·吉爾伯特（David N.Gilbert）等主編；範洪偉主譯.—北京:中國協和醫科大學出版社，2019.5
[5] 國家抗微生物治療指南/國家衛生計生委醫政醫管局，國家衛生計生委合理用藥專家委員會組織編寫.—2版.—北京：人民衛生出版社，2017
[6] 袁冬冬,郭麗萍,楊玉玲.頭孢曲松鈉和頭孢呋辛鈉預防高血壓性腦出血開顱手術圍術期感染效果的對比研究[J].上海醫藥,2017,38(11):14-16.
[7] Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ et al. [2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis.Rev Esp Cardiol(Engl Ed),2016,69(1):69.
本文首發：醫學界呼吸頻道
本文作者：放蕩不羈藥匣子
責任編輯：施小雅
版權申明
本文原創 轉載請聯繫授權
- End -
原標題：《頭孢菌素類藥物4個常見誤區、3大注意事項》
閱讀原文