公元前205年三月，劉邦趁項羽率軍攻打齊國田橫，西楚內部空虛的時機。從臨晉東渡黃河，進入河東，迅速收降魏王豹。緊接著領兵攻佔河內，俘虜殷王司馬印。
經過兩年的聯合動員，中原地區的反抗項羽形勢一片大好。淮河以北，除了彭城附近及燕地，其他勢力都明確表態反對項羽。
劉邦認為剿滅項羽的時機已經成熟，於是劉邦南渡黃河，進入洛陽，昭告天下，誓師討伐項羽。四月，劉邦趁項羽主力在齊國被拖住，彭城空虛的時機，率軍直撲彭城，彭城之戰就此展開。
以為義帝報仇為名，孤立項羽
劉邦在洛陽以項羽殺害義帝楚懷王為由，派出使者聯絡各地諸侯，共同討伐項羽。各國諸侯因為項羽在分封諸侯的時候，利益瓜分不均，把好的地方分給自己人，能力不行的人把他扶上位。
很多諸侯對項羽極為不滿，劉邦昭告天下的檄文送到各國後，大家群起響應。當時在趙國主持朝政的相國陳餘，因為與投奔劉邦的張耳有私仇，要求劉邦殺掉張耳，劉邦不忍心殺張耳。於是找了個人替換張耳，將首級送給了陳餘，因為兩人長得像，陳餘就相信了。
就這樣包括趙國在內的，各方實力雄厚的諸侯都發兵攻打項羽。另外還有一部分諸侯，對項羽沒太多不滿，保持中立，不願意幫助劉邦，同樣也不願意幫助項羽，於是項羽被徹底孤立了。
聯軍分兵四路，攻擊彭城
劉邦趁項羽與齊軍在城陽作戰膠著的時機，聯合諸侯，分四路大軍進攻彭城。劉邦自己率領中路軍，率部將周勃、夏侯嬰、盧綰與歸附的各路諸侯聯軍，從洛陽出發，途徑雍丘進攻彭城。
北路軍由曹參率領為主將，部下有樊噲、灌嬰等人，聯合陳餘的趙軍，從朝歌出發，經定陶進攻彭城，項羽派遣龍且在定陶進行防守。
北路軍一路勢如破竹，樊噲在煮棗擊破楚軍王武、程處部，曹參與灌嬰攻打定陶，大破龍且，一路追擊龍且到胡陵，與劉邦主力會合。
南路軍由薛歐、王吸、王陵等將率領，從宛城出發，經葉縣、陽夏進攻彭城。南路項羽布置兵力較少，沒有受到太大阻力，擊破陽夏後，在肖縣與劉邦主力會合。
同時，攻略梁地的彭越，也親率三萬大軍，南下與劉邦會合，共同進攻彭城。這樣劉邦的率領的諸侯聯軍在肖縣全部會合，兵力雄厚。
但是對面防守的楚軍卻捉襟見肘了，項羽的精銳全都隨他攻打齊國去了，彭城的防守力量集中在定陶和肖、碭地區，已經被漢軍一舉擊潰了。城中僅剩下數千老弱守軍，劉邦兵不血刃進入了彭城。
攻入彭城後，劉邦派出樊噲率軍攻佔鄒魯、瑕丘等地，並命令樊噲在棗莊、鄒縣、曲阜一帶駐紮，防守彭城北面的安危，其實就是防備項羽的回援。
項羽回擊，大破漢軍，斬殺二十餘萬人
面對複雜的作戰環境，有可能面對腹背受敵的情況，項羽展現了高水平的作戰素養。決定兵分兩路，留下其他將領繼續與齊軍作戰，自己親率三萬精銳騎兵南下，奪回彭城。
說幹就幹，項羽率領楚軍迅速出擊，以迅雷不及掩耳之勢，擊破在瑕丘駐防的樊噲軍。不等樊噲逃回去報信，率軍迅速迂迴到漢軍背後的肖縣，從背後對漢軍進行攻擊。
項羽趁清晨時分發起攻擊，漢軍側背受敵，雖然拼死抵抗，但始終無法組織起有效的防線。劉邦被項羽打得大敗，漢軍迅速潰敗，項羽乘勢追擊，將漢軍逼入彭城附近的谷水、泗水，斬殺漢軍十餘萬。
劉邦率領漢軍繼續向南逃走，項羽率軍緊追不捨，追擊漢軍到睢水，漢軍被阻擋住了去路，楚軍乘勢又再度斬殺漢軍達十萬人。劉邦率領的殘軍也被項羽包圍，眼看就要被全殲了，結果老天爺幫了忙，一陣大風沙刮亂了項羽軍的陣型，劉邦趁機逃脫。
彭城之戰，一場顛覆格局的戰爭
項羽率領精銳的三萬楚軍，在彭城一舉大破劉邦的五十六萬大軍，再一次展示了項羽優秀的軍事才能。當然漢軍是否真有五十六萬，是誇張的號稱，還是實際兵力，真相已經淹沒在歷史中了，但這依然無法否認項羽作戰的牛逼。
彭城之戰，項羽的優秀指揮是一方面，另一方面就是劉邦佔領彭城後的得意忘形，和漢軍上下的疏於防備。項羽率領主力尚在外作戰，偷下了彭城，但彭城卻並不屬於劉邦，所以劉邦怎麼吞下去，又怎麼吐了出來。
當然，是否真的是劉邦得意忘形而疏於防範呢？恐怕不是的，首先劉邦自己並不是一個沒有頭腦，因為一點點成績就沾沾自喜的人。另外他的軍師張良和陳平，也都不是目光短淺的人，可能能看到項羽的主力並沒有損失，彭城必有一戰的局面。
但是他們可能的布局還沒有完成，同時希望齊軍能夠儘可能多地消耗項羽楚軍的戰鬥力。但是沒想到項羽藝高人膽大，孤注一擲，率領精銳騎兵迅速回擊。而漢軍因為是諸侯聯軍，各方之間相互防備，統一協調不暢，難以形成一股繩與項羽作戰，所以迅速潰敗。
而這場彭城之戰，最大的影響並不是楚漢之間力量的又一次反轉，而是讓劉邦集團改變了之前的聯合諸侯打擊項羽的戰略。改一鍋混的策略為挑選優秀的堅定者合作，此後劉邦集團選擇了，堅定的反項羽集團梁王彭越、齊王田廣作為合作對象。策反後的英布經歷考驗後，也成為了合作對象。
對於中原打大量意志不堅定的諸侯，漢軍採取了堅決消滅的態度，像司馬欣、魏豹、陳餘這種騎牆派，漢軍捲土重來後，採取堅決消滅的態度。
所以在項羽敗亡後，只有始終堅持抗擊項羽的諸侯才最終活了下來。一場彭城之戰，算是徹底打消了未來天下分裂的可能，劉邦已經看出了這些諸侯存在的危害了。