圖片來源@視覺中國
文丨動脈網
2020年的美股市場，註定有腫瘤NGS一筆。國內的頭部企業泛生子和燃石醫學都已經在今年登陸納斯達克。而現在，腫瘤NGS「融資王」GRAIL也來了。
背靠測序巨頭Illumina，左腳踩上腫瘤早篩，右腳踏著液體活檢，GRAIL從一出生就含著金湯匙。而隨後多輪融資總額達16.9億美元，GRAIL也毫無疑問成為了腫瘤NGS領域「最靚的仔」。
雖然在每年的ASCO、ESMO等重磅會議上，GRAIL都會公布自己最新的進展。然而這些零散的信息卻始終無法幫助我們了解GRAIL的全貌。而且從2016年至今，發展近5年，GRAIL仍然沒有推出自己的產品。人們都很好奇，這家融得巨款的腫瘤NGS早篩企業，究竟做得怎麼樣？
如今GRAIL申請上市，我們終於有機會通過招股書，窺探這家神秘企業的真實情況。
GRAIL意為聖杯，要做最有價值的產品
2016年1月，全球最大的NGS供應商Illumina宣布成立GRAIL，目的是希望通過簡單的血液檢測來實現早期腫瘤篩查。在Illumina的測序技術支持下，GRAIL將開發一種通過直接測定血液中的循環核酸來實現的全範圍腫瘤篩查檢測。
GRAIL意為聖杯，這個名字代表著Illumina對它的期望。Illumina的高層認為腫瘤學的聖杯所在就是尋找能夠在早期階段進行篩查的解決方案，這也是Illumina為GRAIL定下的目標。
而在GRAIL的發展歷程中，Illumina也一直給予充分的支持，先後參與甚至領投了GRAIL的多輪融資。根據GRAIL在招股書中的披露，Illumina至今仍然是GRAIL最大的股東，持股比例高達14.6%。
腫瘤早篩市場面向的是所有人群，巨大的人口基數決定了GRAIL的市場前景非常廣闊。同時隨著對腫瘤研究的不斷深入，人們也逐漸意識到，相比於研發治療方案，如果能在腫瘤發生發展的早期將其攔截，患者的生存率將得到極大的提升。而基因測序技術，也一直被認為有可能成為解決腫瘤早篩問題的最後一塊拼圖。
因此有大量腫瘤NGS企業都入局腫瘤早篩，嘗試解決這一臨床需求。GRAIL是其中的先行者，更是專注者。
很多腫瘤NGS企業會選擇在開展腫瘤早篩的同時進行腫瘤伴隨診斷產品的研發，從而實現更快速的商業化。而GRAIL則選擇一心突破腫瘤早篩，持續用大隊列的臨床研究收集數據，不斷打磨自己的產品，以至於至今產品還沒進入市場。這也導致了GRAIL至今仍然處於無營收狀態，沒有任何產品銷售，也不對外提供任何服務。
GRAIL耐心，資本似乎比GRAIL更加耐心。
GRAIL的融資歷程
在2016年剛成立時，GRAIL就同時完成了Illumina領投的1億美元A輪融資。隨後GRAIL又在接下來的幾年中接連完成了自己的B、C、D輪融資，四輪融資的總融資額達到16.9億美元，換算成人民幣超過100億，堪稱一級市場的「資本收割機」。
相信GRAIL的投資者，不止包括Illumina和投資機構，還包括騰訊、亞馬遜等網際網路企業，強生、BMS等醫藥企業。這些機構和企業都看中了GRAIL所在的腫瘤NGS早篩賽道，並且相信GRAIL的商業計劃，將會使其佔領這片市場。
那麼拿到巨額資金之後的GRAIL究竟都做了什麼？
CCGA研究將連推兩款產品
GRAIL這幾年在做的事情，主要是開展臨床研究來不斷打磨和升級自己的算法。
GRAIL的主要臨床研究
具體來說，GRAIL的臨床研究，主要分為四大項目，CCGA、STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER。
CCGA是GRAIL用於研發產品的主要臨床研究，而另外三項，則是與不同機構合作的前瞻性隊列。
CCGA研究主要框架
2016年底，GRAIL啟動「循環遊離基因組圖譜」計劃（CCGA計劃），通過對病人和健康人群的游離DNA進行提取、測序，比較二者之間的差異，為早期診斷提供幫助。
這是GRAIL正式開展的第一項研究計劃，分為三個不同的子研究進行。三個子研究呈遞進關係，CCGA-1主要致力於發現與腫瘤直接相關的可檢測靶點；CCGA-2則擴大隊列，深入到算法的訓練和驗證中；而現在正在開展的CCGA-3，則是對前兩個階段的成果，也就是最終呈現出的產品，進行更進一步的臨床驗證。
到目前為止，CCGA項目的前兩項研究已經基本完成。研究中納入了接近6700名患者的數據，包括CCGA研究入組的4487名參與者和STRIVE研究入組的2202名參與者。這些參與者既包括了腫瘤患者，也包括了未患有腫瘤的人群。
CCGA研究的最新成果，已經可以達到超過99%的特異性和55%的敏感性。對於12種高致死率的腫瘤，敏感性還能進一步提升至67%。更加重要的是，在超過90%的陽性測試中，GRAIL準確的識別出了腫瘤信號的定位。
也就是說，從目前為止的研究成果上看，這一研究成果進入到臨床診療環節後，不僅能夠發現潛在的腫瘤患者，而且可以實現較為精準的腫瘤定位，讓臨床檢驗也可以有的放矢。
基於出色的產品質量，和腫瘤早篩方面的迫切需求，美國FDA已經在2019年5月授予了GRAIL的「多癌種早期檢測產品」突破性設備稱號。
而現在，這個產品也有了自己的名字。這款以LDT方式運行的腫瘤早篩產品被GRAIL定名為「Galleri」。根據GRAIL的計劃，他們將在2021年正式以LDT（臨床實驗室自建項目）方式推出Galleri。
除了Galleri之外，CCGA研究的成果還被GRAIL轉化成了另外一款產品，DAC（diagnostic aid for cancer test）。
相比於Galleri，DAC切入的診療環節相對靠後，主要用於加快未確診腫瘤患者的確診過程。按照GRAIL招股書中的預測，在超過1200萬名患者中，有1000萬人會接受侵入性檢查或是耗時較長的臨床檢驗過程。這些檢查會對患者造成身體上的損傷，或是延誤治療。而DAC產品的推出，將幫助臨床醫生，以更高的效率實現腫瘤患者的確診。GRAIL預計會在2021年下半年同樣以LDT模式將DAC推向市場。
總體來看CCGA研究的價值已經在GRAIL的商業模式中得到了體現。CCGA研究收集的數據成為了GRAIL研究框架中的數據基礎，同時在這些數據的基礎上，已經轉化出了兩款產品，並都將在2021年被推向市場。
換句話來說，2020年應該會是GRAIL最後一個沒有收入的財年。
三項前瞻性臨床研究同時開展
在CCGA之後，GRAIL又接連開展了STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER三項前瞻性臨床研究，從健康受試者的中出發，通過長期的跟蹤隨訪，進一步驗證自己的產品算法。
2017年4月，GRAIL聯同梅奧診所和Sutter Health，開啟了自己雄心勃勃的STRIVE臨床研究，預計招募近12萬名18歲以上的女性，並對每一位參與者進行長期跟蹤隨訪。招股書上的數據顯示，STRIVE研究於2017年2月開始入組，到2018年11月完成入組時，共招募了接近10萬名女性參與者。這些參與者會在長達30個月的隨訪過程中，接受定期的乳房X光檢查，並在檢查的同時抽血保存樣本。
GRAIL在最初設計的STRIVE研究野心更大，入組人數達到12萬人，並且隨訪時長長達五年。雖然最終稍微縮水，但仍不影響STRIVE成為最大的乳腺癌早篩隊列研究之一。
目前為止GRAIL尚未報告STRIVE的臨床研究結果，但是STRIVE的部分數據被用於了CCGA研究中。從前文提到的數據中看，約佔目前CCGA研究數據量的1/3。
2019年初，GRAIL又與倫敦大學等機構合作，啟動SUMMIT計劃。該計劃原本預計在英國招募5萬名50-77歲，尚未患有腫瘤的受試者。而在招股書中披露的研究計劃中，SUMMIT研究的預計入組人數也發生了一定程度的縮水，降低到了25000人。參與者會在前三年接受每年一次血液樣本採集，兩年的年度隨訪，以及通過國家衛生登記的長期隨訪。
從2019年4月該計劃正式開展至今，16個月的時間中只有11639名參與者入組。比較特別的是，SUMMIT研究的參與者中，有其中一半人要有吸菸史，因此此項研究可能更加專注於肺癌相關的早篩。
2019年12月，GRAIL啟動了自己的第四項臨床研究，PATHFINDER。這項前瞻性臨床研究旨在為Galleri提供更多的臨床證據，預計招募6200名參與者。至8月31日，這項試驗只招募到了2585名參與者。
GRAIL自己也在招股書中坦言，SUMMIT和PATHFINDER研究入組較慢，一定程度上受到了新冠疫情的影響。
大規模、長周期的臨床研究確實會帶來更多入組和隨訪上的不確定性。雖然GRAIL為了提高臨床研究的穩定性，已經選擇了合作夥伴來共同推進這一過程，但在實際操作中，我們也確實看到GRAIL最終的研究情況和最初的研究設計略有差異。對於同樣準備開展大隊列臨床研究的研究者們來說，這可能意味著這一類臨床研究的預期需要適當調低。
但是總體而言，GRAIL的幾項前瞻性臨床研究還是為自己的產品提供了更多用於研究和學習的數據，並能在未來研究完成後，提供更多臨床證據上的支持。
巨額研發支出是GRAIL的必經之路
正如我們前文所言，目前為止GRAIL仍然沒有任何營收。其通過融資獲得的大量資金，大多都被投入到了臨床研究中。
GRAIL部分財務數據
由於沒有營收，GRAIL的財務表格中，第一項就是營業費用。
與研發相關的費用主要包括兩部分，直接投入研發的費用，和支付給研發相關方的費用。2018年GRAIL的研發開支總計達到2.23億美元，而在2019年，隨著CCGA項目的階段性完成，GRAIL的研發開支發生了小幅回調，收窄到1.67億美元。2020年上半年的整體開支則與2019年上半年相仿，基本可以預期，2020年GRAIL全年的虧損規模，大概率將與2019年持平。
雖然2019年有一定收窄，1.67億美元的研發開支仍然是一筆巨款。這種巨額開支主要源自GRAIL同時開展的多項大隊列臨床研究，和與此相對應的數據整理和分析工作。
與藥品的臨床試驗相比，GRAIL的隨訪間隔較長，也不需要支付高額的藥品費用，似乎比較容易控制臨床研究成本。但是GRAIL的臨床研究規模實在太大了。動輒數萬人的臨床研究，再加上長期隨訪帶來的持續性開支，在未來幾年中，即使GRAIL不再繼續開展新的臨床研究，僅目前正在開展的幾項臨床研究，就也已經奠定了GRAIL在短期之內保持高研發投入的基調。
但是從另一個角度上，我們也要分析GRAIL如此巨額的研發投入是否合理。
首先從策略的角度上，GRAIL首先通過CCGA研究中，對比健康人群和腫瘤患者，研發早篩產品算法，隨後在更大規模的前瞻性的隊列中進一步驗證算法的準確性。這一產品研發路徑的實現首先是沒有問題的。
其次，關於隊列大小的問題。以最大的STRIVE臨床研究為例，STRIVE納入的近10萬參與者，全部是健康人群。GRAIL需要對這些受試者進行長期跟蹤，並進一步分析在隨訪中新髮乳腺癌的參與者，才能為自己的早篩產品研髮帶來核心價值。乳腺癌在健康人群中的發病率不到1%，即使是10萬人的研究隊列，在長期隨訪中收穫的乳腺癌患者數據，可能也就只有不到1000例。這樣的規模對於算法驗證來說，將將夠用。
所以並非是GRAIL託大，而是因為一開始就選擇了腫瘤早篩這條並不好走的路，相應的大量臨床研究支出必不可少。
好在有Illumina託底，資本市場也一直比較認可。GRAIL才能在如此之大的研發投入壓力下，一路走到今天。
GRAIL的部分資產情況
從資產情況上看，GRAIL目前的現金儲備還比較充裕，並且負債率處於低位。即使本次上市無果，在短期之內也基本沒有資金短缺方面的壓力。
對於未來的規劃，GRAIL基本也還是圍繞著當前正在進行的業務。本次融資所得，主要將用於Galleri和DAC兩款產品的商業化進程和銷售團隊搭建，其餘資金則繼續投入到正在進行的研發項目中。
從招股書中披露的信息來看，GRAIL正處於商業化的關鍵時期。核心研究已經初步完成，產品將於明年上市；前瞻性臨床研究逐漸開始為產品研發提供有效數據。
當初GRAIL成立時就曾掀起過一陣腫瘤早篩潮，不知道如今伴隨著GRAIL申請上市，腫瘤NGS早篩是否會再一次迎來熱潮？
隨著GRAIL產品的上市，我們如今也想問另外一個問題，腫瘤NGS早篩，終於要迎來商業化了麼？