原文刊發於：《中華結直腸疾病電子雜誌》2020年，第9卷第5期，498-501頁。
摘要
結直腸癌是當今最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率居高不下。隨著醫療水平的不斷提升，結直腸癌患者的生存期顯著延長，發生轉移的患者也逐漸增多。卵巢轉移是結直腸癌患者嚴重的晚期併發症，一旦發生卵巢轉移，患者的生存期明顯縮短，國內外對於結直腸癌卵巢轉移方面的研究數據較少，但對於結直腸癌卵巢轉移的相關問題逐漸被重視，文章對結直腸癌卵巢轉移的流行病學、轉移途徑、臨床特徵及表現、診療現狀以及高危因素的最新進展進行概述。
隨著經濟的發展以及飲食結構的變化，結直腸癌的發病率逐漸升高，目前報導其發病率居於世界範圍內惡性腫瘤的第三位。結直腸癌常伴遠處轉移，尤其是肝、肺、骨等，但對於女性患者來說，卵巢轉移目前已經位於結直腸癌腹腔內器官轉移的第二位，一旦發生卵巢轉移，則提示預後不佳，因首發症狀不典型，部分病例常作為原發癌診治，其誤診率較高。國內外對於結直腸癌卵巢轉移的途徑目前還缺乏明確的證據，對卵巢轉移的治療、高危因素等的研究數據也較少，文章通過對結直腸癌卵巢轉移的研究現狀及最新進展進行概述，以期能對結直腸癌卵巢轉移有更深入的認識，提高診治水平。
一、流行病學
卵巢轉移性腫瘤的發生率在國內外文獻報導中具有不確定性，我國卵巢轉移性腫瘤的發生率在7%~28%，其中，最為常見的卵巢轉移性腫瘤為胃腸道。Bruls等統計2 312例卵巢轉移腫瘤的患者，其中來源於結直腸767例（33%），子宮內膜395例（17%），乳腺330例（14%），闌尾169例（7%），胃103例（5%），其他166例（7%），不明來源382例（17%），見表1。結直腸癌卵巢轉移的發生率報導也有較大差異，近年來統計其發生率在1.6%~7.2%，且預後不佳，同時性卵巢轉移（即結直腸癌初始治療前或術中發現的卵巢轉移）要高於異時性卵巢轉移（即結直腸癌初始治療後發現的卵巢轉移），綜合治療後的患者中位生存期僅約6~18個月。
二、轉移途徑
1．血行轉移
絕經前期的女性結直腸癌患者卵巢轉移的發生率遠高於絕經後期，可能由於絕經前期的卵巢血運較為豐富，功能旺盛，癌細胞容易血行轉移至卵巢。結直腸癌卵巢轉移灶多發生於卵巢深部，與血行轉移的觀點相符。
2．種植轉移
卵巢表面無腹膜，當癌細胞穿透腸壁後，藉助重力和腸蠕動的作用播散至卵巢，當絕經前期的卵巢因排卵導致濾泡裂開，給癌細胞的侵入打開了通道，有利於腫瘤細胞種植轉移。此外，附件炎是女性患者婦科的常見病，經過反覆的炎症刺激和修復，使卵巢成為更加適於腫瘤種植轉移的"土壤"。但僅浸潤至黏膜層或肌層的結直腸癌仍會出現卵巢轉移，提示可能存在其他轉移方式。
3．淋巴轉移
卵巢富有淋巴管，雙側卵巢以及卵巢和結直腸之間存在淋巴管連接，伴有卵巢轉移的患者常發生淋巴管受侵。有研究提示腫瘤細胞可以經過腰淋巴結逆流轉移至卵巢，這與卵巢的淋巴管可注入腰淋巴結，而腫瘤細胞也可經腹膜後淋巴結侵入到腰淋巴結有關。此外，中下段直腸、乙狀結腸、盲腸與卵巢之間存在淋巴管相互連接，也支持淋巴結轉移的觀點。
4．直接浸潤
結直腸癌卵巢轉移多見於乙狀結腸癌、升結腸癌、直腸癌腹膜返折以上部分，可能是由於乙狀結腸、腹膜返折線上的直腸、盲腸在解剖學位置上更接近於卵巢，容易直接浸潤至卵巢。Yamanishi等研究表明，與來源於遠處器官原發腫瘤的癌細胞相比，來源於卵巢周圍的癌細胞更易直接侵犯卵巢。
三、臨床病理特徵
結直腸癌卵巢轉移灶表面光滑，一般有完整的包膜，因此很少與周圍組織粘連，腫瘤的邊界較為清晰。轉移灶的腫瘤組織病理與原發灶組織形態相似，可表現為腺癌、黏液腺癌和印戒細胞癌等。結直腸癌卵巢轉移以腺癌多見，轉移灶表現為囊性或以囊性為主的囊實性，其中黏液腺癌因分泌黏液較多，轉移灶體積較大，表現為伴不同大小實性成分的囊性腫瘤，與卵巢原發性黏液性癌相似。結直腸癌卵巢轉移較多見於單側，其免疫組化以CK7（-）/CK20（＋）更為常見。見表2。
四、臨床表現
結直腸癌卵巢轉移的首發臨床表現有腹痛、腹脹、腹部包塊等腹部表現，陰道流血等婦科表現以及大便習慣改變等不典型症狀，容易漏診及誤診。宋英慧報導的44例轉移性卵巢腫瘤患者中，首先出現腹痛、腹部包塊、陰道流血或月經紊亂等症狀者佔91.1%（40/44）。
五、診斷
結直腸癌卵巢轉移因首發症狀不典型，部分病例常作為原發癌診治，因此術前診斷率一般不高，誤診率也居高不下。近年來，免疫組化常作為鑑別結直腸癌卵巢轉移和原發性卵巢癌的有效手段之一，結直腸癌卵巢轉移常表現為CK7（-）/CK20（＋），原發性卵巢癌則以CK7（＋）/CK20（-）多見，此外，腫瘤標誌物CEA、CA125的檢測對結直腸癌卵巢轉移的診斷及鑑別也具有一定的意義，結直腸癌卵巢轉移CEA可能升高，CA125可能正常，而原發性卵巢癌CA125可能升高。目前為止，免疫組化、腫瘤標誌物的檢測尚不能完全對卵巢轉移瘤進行鑑別，因此，對於女性結直腸癌患者，術中應認真探查卵巢，術前及術後應進行婦科盆腔CT、MRI等影像學檢查。通過手術、組織穿刺活檢等方式取得病理診斷是結直腸癌卵巢轉移的金標準。
六、治療
國內外對於結直腸癌卵巢轉移方面的治療策略無明確闡述，但對於現有的結直腸癌卵巢轉移患者，多採取以手術為主的綜合治療措施，配合術中、術後化放療。目前也可採用免疫治療、中藥治療、靶向治療及支持對症治療等治療措施，以期改善患者的預後。
（一）手術治療
1．治療性卵巢切除
對於明確結直腸癌卵巢轉移的患者，不論患者是否絕經，卵巢轉移是單側還是雙側，均應在根治性切除病灶的同時一併切除子宮及雙側附件。周立民報導的文獻指出，48例經過手術治療的患者生存超過3年以上的有6例，28例未經手術治療的患者生存超過3年的僅1例，兩組患者的3年生存率差異有統計學意義，表明治療性卵巢切除具備良好的療效，能夠延長結直腸癌卵巢轉移患者的生存時間，因此，對於結直腸癌卵巢轉移的患者，應建議患者首選手術治療。
2．預防性卵巢切除
對於結直腸癌未發生卵巢轉移的患者，是否預防性卵巢切除目前存在較大的爭議，支持者認為：（1）結直腸癌患者一旦發生卵巢轉移則提示預後差；（2）早期卵巢轉移灶肉眼難以分辨，病理檢查也容易漏診；（3）女性患者發生卵巢轉移不少見，若術後再次出現卵巢轉移，則需要再次手術，增加患者身體負擔。反對者持有如下理由：（1）預防卵巢切除至今未能證實是否能夠延長患者的生存期。Cutait等隨訪結直腸癌患者共335例，其中預防性切除一側或雙側卵巢共201例，未預防性切除卵巢共134例，研究表明兩組的生存率和復發率差異無統計學意義；（2）卵巢轉移性腫瘤常發生於絕經前期，絕經前預防性切除卵巢將迫使患者面臨絕經症候群等不良反應以及沉重的精神壓力，也不排除患者將會面臨長期的依賴外源性雌激素替代治療；（3）發生卵巢轉移時患者處於腫瘤晚期，常伴有其他遠處器官的轉移，切除卵巢並不能阻止其他部位發生轉移。綜上所述，是否預防性卵巢切除需結合患者意願、年齡、腫瘤分期、腫瘤組織病理類型等方面綜合考慮，對於圍絕經期的患者可在術中預防性切除卵巢，對於風險較高但不接受預防性切除卵巢的患者，應加強婦科盆腔影像學的隨訪。
（二）放化療
結直腸癌卵巢轉移的全身化療效果不佳。Goéré等報導23例採用全身化療的卵巢轉移患者，結果提示僅有13%（3/23）疾病穩定（靶病灶最大徑之和縮小未達部分緩解，或增大未達疾病進展），剩餘87%（20/23）疾病進展（靶病灶最大徑之和增長超過20%，或產生新的病灶）。有研究發現，利用腫瘤細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療（cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotheraphy，CRS-HIPEC）的方法用於輔助治療大腸癌、胃癌、卵巢癌等惡性腫瘤腹膜轉移效果明顯。Kuijpers等則認為，可以將卵巢轉移視作腹膜轉移的一部分，治療結直腸癌卵巢轉移可以採用CRS-HIPEC方案，其療效較全身化療更為顯著。Bakkers等研究也表明，接受CRS-HIPEC方案的結直腸癌卵巢轉移的患者中，其OS明顯長於僅接受切除的患者（平均OS 34.1 vs.17.5個月）。結直腸癌卵巢轉移也可將放療作為無手術指徵的晚期患者的輔助治療方式，以改善患者的臨床症狀。
（三）靶向治療
人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）在結直腸癌患者卵巢轉移灶中高表達，因而對於HER-2陽性的結直腸癌卵巢轉移患者，可以嘗試應用赫賽汀靶向治療。表皮生長因子受體（epidermal growth factor recptor，EGFR）在卵巢轉移灶的陽性表達為69.0%（20/29），抗EGFR的靶向治療對於卵巢轉移灶的局部降期有待進一步觀察和研究。
七、高危因素
結直腸癌一旦發生卵巢轉移，其預後明顯下降，掌握髮生卵巢轉移的高危因素，可以早期預判卵巢轉移發生的風險，儘早發現卵巢轉移，早期診治以改善患者的預後，也可以為臨床選擇手術治療方案提供參考。蔡藝斌研究發現，結直腸癌卵巢轉移與患者的發病年齡、分化水平、月經狀態、浸潤深度、發生部位、病理分型、淋巴結轉移以及術前血清CEA緊密相關，其中年齡
八、總結
結直腸癌一旦發生卵巢轉移則提示預後差，對於結直腸癌特別是高危卵巢轉移風險的患者，術中應仔細探查卵巢，術前及術後應進行婦科盆腔CT、MRI等影像學檢查，儘早發現卵巢轉移以早期診治。對於結直腸癌發生卵巢轉移的途徑，目前並不明確，單一轉移途徑不能完全解釋腫瘤轉移，目前認為結直腸癌卵巢轉移存在多個轉移途徑，其中血行轉移的可能性較大，目前也有證據支持種植轉移、淋巴轉移以及直接浸潤等方式。如果發生卵巢轉移，建議患者採取以手術為主的綜合治療方案，CRS-HIPEC是一種新的腫瘤治療方法，近年來在晚期腹部腫瘤的治療中被高度推薦，但用於結直腸癌卵巢轉移方面的研究數據較少，療效尚不明確，缺乏前瞻性的研究；預防性卵巢切除目前爭議較大，有待進一步的前瞻性研究來探究其意義。
引用本文：
陳怡, 張穎, 王穎. 結直腸癌卵巢轉移的研究現狀及進展 [J/CD] . 中華結直腸疾病電子雜誌,2020,09(05):498-501.DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2020.05.011
參考文獻略
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作者：陳怡 張穎 王穎
來源：中華結直腸疾病電子雜誌