新冠肺炎重症病例多數為老年人或合併其他慢性基礎疾病的患者，但也有一些平時身體健康的人病情進展較快，甚至危及生命。
《柳葉刀》近期發表的一項研究指出，重症監護室新冠肺炎患者細胞因子水平明顯高於普通患者，推斷病情嚴重可能與細胞因子風暴（cytokine storm, CS）相關[1]。什麼是CS？我們能戰勝CS嗎？下面從血液病學和免疫學的角度來進行解釋。
細胞因子風暴丨 Into the Eye of the Cytokine Storm
不是疾病，是異常免疫狀態
CS並不是一種疾病，而是一種致命的不正常免疫狀態。正常免疫狀態下，免疫系統處於受控狀態，不會傷害人體自身。而CS狀態下，免疫細胞（T細胞、巨噬細胞和NK細胞）快速增殖並高度活化，產生大量的炎性因子和化學介質。在殺傷病原體的同時，對宿主自身也造成免疫破壞[2]。
用一句話總結，「殺敵八百，自損一千」（我沒有寫錯，後果就是這樣的，這是免疫紊亂或者某些缺陷造成的）。
正常免疫狀態時，上面提到三種細胞是我們身體的免疫部隊。它們擁有強大的資料庫，儲存著身體以往遇到過的病原體的特徵，可以理解為「病原臉識別」功能。而對於一種新的病原體，它們也具有「人工智慧（AI）」的能力，通過識別、學習、傳遞的過程，也可以迅速消滅新的敵人。
當然，成也AI敗也AI，如果這個過程中出現任何問題，AI可能敵我不分（大家可以腦補各種機器人統治和消滅人類的科幻電影），造成嚴重後果。
輕症與重症的免疫狀態差異丨Leptospirosis Pathophysiology Into the Storm of Cytokines
細胞因子風暴為何會發生
目前CS發生的確切機制還不明確，但免疫系統發生這種錯誤的原因可能包括以下幾種。
1. 敵人太狡猾：病原體偽裝宿主細胞的特徵或部分特徵；
2. 自己粗心大意：自身免疫系統存在缺陷。有人會問，免疫缺陷的人會健康長大嗎？答案是如果遇不到類似於新冠病毒這樣狡猾的敵人，也許一輩子平安無事；
3. 信息傳遞過程中的某個環節出現了錯誤：類似於信息傳遞遞減的「漏鬥效應」（人們傳遞信息的過程中，信息量會逐漸減少）。
總之這些環節的任何細節出現錯誤，都可能會是致命的，好在發生這樣情況的機率不大（長這麼大真不容易）。
很多疾病都可能出現細胞因子風暴
免疫科及血液科醫生有著豐富的風暴追逐經驗，CS常常發生在一些嚴重疾病的活動期，如噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（HLH）、巨噬細胞活化症候群（MAS）、細胞因子釋放症候群（CRS）等[3]。不用太解釋，看著這些病的名字就很恐怖了。毫不誇張，這些醫生每天都在追逐風暴。
呼吸科的風暴與其他疾病導致的風暴有沒有相似之處呢？答案是「有！」
以流感為例，機體免疫系統感應到病毒RNA後，會啟動一個快速的信號級聯（一種信息傳遞方式，類似於烽火臺原理），使受感染的上皮細胞和機體免疫細胞產生約15種細胞因子，幫助抵禦病毒。
其中白細胞介素-6（IL-6）激活免疫細胞（T細胞和巨噬細胞），清除感染病毒的細胞，是這波細胞因子的主力；Ⅰ型和Ⅲ型幹擾素（IFN）影響病毒RNA合成。這第一波細胞因子稱為「初級風暴」，對初期減少病毒的複製起關鍵作用，但也為之後免疫系統過度活化埋下了伏筆。
隨後，T細胞被激活並分化，分泌第二波細胞因子，其中幹擾素-γ（IFN-γ）是這波細胞因子的主力。致命的往往是這二級風暴，這時細胞因子水平已超出清除病毒所需，會造成過多的炎性細胞聚集。如果大量炎症細胞聚集在肺泡內，將導致氧合功能下降，造成呼吸衰竭。這也有可能是部分病例突然加重的原因[4]。
初級風暴與二級風暴丨New fronts emerge in the influenza cytokine storm
有辦法治療嗎？很難，但是有！
既然病因是免疫系統過度激活、免疫細胞及細胞因子過多，那麼適當降低免疫細胞及細胞因子的功能，就可能減輕CS對人體的損傷。
但要聲明一點：控制CS是補充治療的手段，也就是援軍，增援同時並不能撤回主力部隊，還要繼續維持呼吸科和重症醫學科的常規治療。
以下是已在其他炎症性疾病中得到驗證的治療方式，也許可以抵禦新冠肺炎中的CS：
1
抑制白細胞介素-6（IL-6）
擒賊先擒王，抗衡CS時，抓住因子的首領，效果最佳。在剛剛提到的一系列細胞因子中，要看能不能抓住重要的因子。IL-6在初級和二級風暴中均發揮重要作用，因此抑制IL-6在治療CS中具有潛在價值[5]。
IL-6受體抗體託珠單抗（tocilizumab）此前已成功用於治療多種炎症性疾病。據了解，目前前方專家正在開展相關的臨床試驗，有希望將這種藥物用於新冠肺炎的治療中。
託珠單抗臨床試驗丨中國臨床試驗註冊中心
2
抑制幹擾素-γ（IFN-γ）
作為第二波細胞因子的主力，IFN-γ是誘導細胞凋亡的關鍵細胞因子。IFN-γ的單克隆抗體Emapalumab已於 2018年11月被美國FDA批准上市，用於治療噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（HLH）產生的CS，療效確切。也有試驗顯示IFN-γ單抗在流感引起的重症肺炎中具有治療價值[6, 7]。這也是一種頗具前景的治療藥物。
3
細胞毒藥物治療
俗稱化療，你沒看錯。前面兩種方法中使用的細胞因子抗體相當於有針對性的靶向治療，如果還不足以有效控制CS，只能直接殺傷免疫細胞了，因為細胞因子最終還要依靠免疫細胞發揮殺傷作用。
免疫細胞雖然會在化療中受到損傷，但掌握好藥物治療時機和劑量，是可以恢復的，因此化療理論上也可用於控制CS。而且化療在HLH的治療中早已實踐多年，且取得良好效果。早在2006年，《柳葉刀》雜誌就發表了化療治療高致病性禽流感（H5N1）的假說[8]。
目前，新冠病毒感染引起的死亡病例仍有增加。讓人欣慰的是，CS已經得到了專家的重視，新的診療方案已經提出對於細胞因子的監測。當然，CS治療是複雜的，呼吸科和重症科的醫生正在風暴中心與之抗衡，有豐富風暴追逐經驗的免疫學和血液病學專家加入多學科聯合診療團隊，也許能助同道們一臂之力。
春暖花開之日已不遙遠，願勝利早日到來。
參考文獻
[1] Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
[2] Wong JP, Viswanathan S, Wang M, et al. Current and future developments in the treatment of virus-induced hypercytokinemia.Future Med Chem. 2017 Feb;9(2):169-178. doi: 10.4155/fmc-2016-0181.
[3] Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011 Oct 13;118(15):4041-52. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.
[4] Guo XJ, Thomas PG. New fronts emerge in the influenza cytokine storm. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):541-550. doi: 10.1007/s00281-017-0636-y.
[5] Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016 Jul;8(8):959-70. doi: 10.2217/imt-2016-0020.
[6] Al-Salama ZT. Emapalumab: First Global Approval.Drugs. 2019 Jan;79(1):99-103. doi: 10.1007/s40265-018-1046-8.
[7] Liu B, Bao L, Wang L. Anti-IFN-γ therapy alleviates acute lung injury induced by severe influenza A (H1N1) pdm09 infection in mice. J Microbiol Immunol Infect. 2019 Nov 12. pii: S1684-1182(18)30438-9. doi: 10.1016/j.jmii.2019.07.009.
[8] Henter JI, Chow CB, Leung CW, et al. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 Mar 11;367(9513):870-3.
作者：賈晨光
編輯：代天醫