元至正二十二年（公元1362）十二月，朱元璋把元順帝派來的招降使者接到應天府，明確表示不會投降元朝。不久，王保保的使者尹煥章走海路來到應天府，把先前察罕帖木兒扣留的朱元璋派去通好的使者送回。
元至正二十三年（公元1363年 ）正月，朱元璋令汪河帶著書信送尹煥章回汴梁，在信中表達了願意與之保持往來的想法，但王保保扣住了汪河。
元至正二十四年（公元1364年 ）十二月，朱元璋再次派使者與王保保通好，表示願發兵助其與孛羅帖木兒內鬥，但王保保並未理會，仍然扣留了使者。
消滅陳友諒之後，朱元璋開始籌謀攻打張士誠，為了解除後顧之憂，元至正二十五年（公元1365年 ）七月，當王保保在與孛羅帖木兒的內鬥中快要勝出的時候，朱元璋又一次派人帶書信給王保保。朱元璋在信中說：如果閣下想挾天子令諸侯，在中原開創一番事業，則應與我方保持真誠、友好的關係，為何派兵進攻我的領地景陵、沔陽？「果若挾天子令諸侯，創業於中原，則當開誠心，示磊落，睦我江淮」（《明太祖實錄》）。
將原來陳友諒的地盤收入囊中後，朱元璋佔領的區域開始與四川明玉珍的領地接壤，元至正二十五年（公元1365年 ）九月，明玉珍主動派參政江儼前來通好。朱元璋派都事孫養浩回訪，朱元璋在給明玉珍的書信中說：你的領地在西蜀，我的領地在江左，與漢末孫權、劉備相似，中原的王保保擁有鐵騎勁旅，志向不在曹操之下，你我唇齒相依，應以史為鑑。「足下處西蜀，予處江左，蓋與漢季孫、劉相類。近者王保保以鐵騎勁兵，虎踞中原，其志殆不在曹操下」（《明史·列傳·明玉珍》）。
王保保被朱元璋比作曹操，他真想挾天子以令諸侯嗎？
王保保未必想學曹操，不過他與元順帝的關係卻曾一度惡化，給了朱元璋可乘之機，使之能集中兵力進攻張士誠。
元至正二十五年（公元1365年）九月，王保保被元順帝封為中書省左丞相，與孛羅帖木兒的內鬥以王保保的勝出告終。
然而，王保保的地位並不穩固，在朝中備受排擠。
一方面，王保保不是出身於大根腳（指豪門世家），飽受朝中大臣的輕視，「朝士往往輕之，謂其非根腳官人」（《庚申外史》）
另一方面，王保保得罪了皇太子和奇皇后，失去了他們的支持。此前，因孛羅帖木兒兵逼大都，皇太子逃到太原王保保處，想效仿唐肅宗在太原自立為帝，王保保沒有贊同。後來，王保保護送皇太子返回京師，奇皇后令他以重兵逼迫元順帝禪位於皇太子。但王保保並未聽從，在離京師三十裡的地方，便令軍隊停下。自此，皇太子對王保保心生不滿，元順帝也對他心有忌憚。
王保保在京師呆了兩個月，十分鬱悶，因此請命南返，「兩月，即請南還視師」（《元史·列傳·察罕帖木兒》）。而皇太子多次請命揮師南下，鎮壓起義軍，元順帝都沒有允準。
元至正二十五年（公元1365年）閏十月，元順帝下詔封王保保為河南王，授予他便宜行事之權，讓他統率天下兵馬代太子出徵，平定江淮。「詔封擴廓帖木兒河南王，代皇太子親徵，總制關陝、晉冀、山東等處並迤南一應軍馬，諸王各愛馬應該總兵、統兵、領兵等官，凡軍民一切機務、錢糧、名爵、黜陟、予奪，悉聽便宜行事」《元史·本紀·順帝》）。
當時朱元璋已經消滅陳友諒，盡有江楚之地，而張士誠佔據著淮東、浙西，王保保認為江淮起義軍實力已經很強，不能冒然輕進。
元至正二十六年（公元1366年）二月，王保保回到河南，打算調集關中李思齊、張思道、孔興、脫列伯四位將軍所率元軍一起南下。
但是四人並不想聽從王保保調遣，張良弼第一個拒不奉命。孔興、脫列伯也自恃有功，各有自己的心思，不肯聽從王保保的節制。
李思齊與王保保的養父察罕帖木兒同時組織義兵，地位相當，收到王保保的命令後十分氣憤，下令一兵一卒都不準出武關。
三月，王保保派關保、虎林赤帶兵西進，攻打鹿臺的張良弼，李思齊、脫烈伯、孔興的兵馬與張良弼聯合抵抗王保保的進攻。
雙方僵持一年，交戰數百次，仍未決出勝負。
王保保遲遲沒有率軍南下，元順帝懷疑他懷有二心，多次催促他出師江淮。
十月，王保保派貊高、完哲等將領駐兵濟南，虛張聲勢，敷衍朝廷，自己率軍西進關中，與李思齊等人打得不可開交。
元至正二十七年（公元1367年）正月，李思齊、張思道、孔興、脫列伯四位將軍會師於長安，結成聯盟，推選李思齊為盟主，共同防禦王保保。
雙方繼續混戰，互有勝負，難解難分。
元順帝下詔令王保保與對方和解，孰料王保保不僅不奉詔，反而殺了元順帝的使者。
八月，元順帝令皇太子親自統率天下兵馬，揮師南下，實際上收回了王保保節制各地兵馬的權力。
雖然元順帝已下發詔令，但是皇太子卻並未真的領兵南下，王保保也沒有奉命出兵，「然詔書雖下，皇太子亦竟止不行，而分兵之命，擴廓帖木兒終扞拒不肯受」《元史·列傳·察罕帖木兒》）。
不久，皇太子在大都設立大撫軍院，「總制天下兵馬」《元史·列傳·察罕帖木兒》），專門用來防備王保保。
十月，元順帝下旨削去王保保太傅、中書左丞相等官職，仍保留河南王的爵位，以汝州為其封地，將其兵權分給不同的將領。
王保保接到詔令後，率軍退至澤州，不久，派兵佔據太原。
同年十一月，朱元璋派徐達、常遇春率領二十五萬大軍北伐中原。
元至正二十八年（公元1368年）二月，元順帝下詔削奪王保保所有官爵，令各地元軍一起攻打王保保。王保保率兵退至晉寧。
朱元璋軍隊接連攻下山東、大梁等地，進逼潼關，李思齊等人倉皇撤走。
朱元璋軍隊勢如破竹，繼續北上。
閏七月，元順帝連忙下詔恢復王保保的所有官爵，令其帶兵勤王，但是已經來不及了。
不久，朱元璋軍隊進逼大都，元順帝、皇太子倉皇北逃。