放射神經外科專欄
世界華人神經外科協會放射神外專委會主辦 第12期
開篇語
腦動脈血管畸形(AVM)是一種先天性病變,其發病率為1.12-1.34/百萬人口[1,2]。絕大多數患者在30-40歲時出現顱內出血、癲癇發作或頭疼症狀。手術是治療AVM的主要手段,包括開顱手術和血管內栓塞。對於部分AVM可以選擇放射外科治療。實際上AVM是伽瑪刀放射外科(Gamma Knife radiosurgery, GKRS)最早的適應症之一,已經有40多年的歷史。到目前為止,Leksell伽瑪刀和國產伽瑪刀治療的腦AVM患者超過10萬例,GKRS作為AVM的一種重要治療方法已經得到認可。隨著神經影像學的進展、劑量計劃軟體的改進以及大量臨床經驗的積累,GKRS變得越來越安全和有效。
這裡介紹的文章是2019年Karger出版社的新書《LEKSELL RADIOSURGERY》裡面的章節,全面介紹了放射外科治療AVM的方方面面。作者Pollock博士是Mayo Clinic神經外科教授。上世紀九十年代中期他在匹茲堡大學醫學中心(UPMC)完成了神經外科住院醫生培訓,並且在UPMC Center for Image-Guided Neurosurgery 做了Gamma Knife Surgery 的Fellow。UPMC Center for Image-Guided Neurosurgery 在Lunsford教授的領導下於1987年引進了北美第一臺伽瑪刀,從此伽瑪刀放射外科開始逐漸為神經外科醫生接受並廣泛治療患者,所以該中心一直是世界上最具影響力的伽瑪刀中心之一。Pollock博士是Lunsford教授的高足,與這裡培養出來的Kondziolka教授、Sheehan教授等都是伽瑪刀放射外科學界非常活躍的著名學者。
希望這篇文章可以為神經外科同行帶來有用的資訊,在治療AVM患者的時候綜合考量,審慎判斷,為患者制定最合理有效的個體化治療方案,為患者造福。
劉曉民
天津市環湖醫院放射神經外科主任
伽瑪刀治療動靜脈血管畸形的長期療效和遲發反應
Bruce E. Pollock
譯者:王國開 劉曉民
【摘要】這種血管巢閉塞通常出現於伽瑪刀治療後的1到5年內。處方放射劑量是與血管巢閉塞最重要的相關因素。當邊緣劑量為15-16Gy時,其閉塞率為60%-70%,而當邊緣劑量為20-25Gy時,其閉塞率可達到90%或更高。顱內出血或不良放射反應均可引起神經功能的下降。神經影像學和劑量計劃軟體的發展已經將早期ARE的發生率降至4%以下。而早期被認為不適宜伽瑪刀治療的大容積AVM,可採用按容積分階段治療的方法安全地進行治療。遲發ARE(通常為囊腫形成)在伽瑪刀治療後出現早期MRI影像改變(T2高信號區)的患者中更加常見。絕大多數患者可通過觀察或手術切除形成血栓的AVM進行治療。
最近的前瞻性研究報導,未破裂AVM顱內出血的年風險率接近1-2%[3,4],而已出血患者第一年內顱內出血的復發風險接近7%。之後隨著時間的延長,兩組患者的出血風險逐漸接近[3]。因此,現已非常明確,對已破裂的AVM患者需要進行治療以降低再次出血造成的致殘率,而對於未破裂AVM的正確處理卻存在越來越大的爭議,特別是在一項關於未破裂腦動靜脈血管畸形的隨機研究(ARUBA)結果發表之後[4-6]。對於未破裂AVM,腦血管聯盟中的很多人推薦保守治療,聲稱AVM出血引起的神經功能缺失或死亡率很低,而AVM治療相關致殘率則很高。相反,對未破裂AVM進行治療的倡導者聲稱,在經驗豐富的中心介入治療的風險要低於ARUBA的治療組,而且已發表的研究並沒有充分解釋患者在未來的許多年中仍將處於ICH危險之中。總體而言,大多數人認為,在確定真正的共識之前,還需要進行更多務實的試驗,並採用大量未破裂AVM患者的長期臨床結果[6]。
AVM是伽瑪刀放射外科(Gamma Knife radiosurgery, GKRS)最早的適應症之一。到目前為止,伽瑪刀已對近10萬的腦AVM患者進行了治療,其作為此類患者的一種重要治療方法已經得到認可。立定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)的目標是將高的放射劑量投照到影像確定的靶點上,而不影響周圍的正常組織,這歸因於放射線在劑量計劃的邊緣能夠快速衰減。在過去的40年裡,隨著神經影像學的進展、劑量計劃軟體的改進以及大量臨床經驗的積累,GKRS變得越來越安全和有效。目前,全世界的患者都能夠在教學醫院或社區醫學中心得到GKRS治療。
患者選擇
正確的患者選擇是GKRS成功的關鍵,不僅要考慮AVM的大小和位置,同時要考慮患者的臨床症狀、年齡、神經功能狀態以及合併症。在決定進行觀察、手術或GKRS時,ICH病史通常是最重要的考慮因素。對於有近期ICH史且可手術切除的AVM患者,外科切除是最好的方法。對於ICH史久遠(6個月以上)的患者,因為他們已經度過了再次出血的最高發階段,可考慮給予GKRS治療[3]。此時,需要在外科切除與GKRS之間進行比較在不增加新的功能缺陷的同時去除AVM的可能性有多大。我們中心與匹茲堡大學共同開發了AVM放射外科評分(radiosurgery-based AVM score, RBAS),用來預估AVM患者放射外科治療後療效及幫助臨床決策的制定[7]。對於有ICH病史,且位於深部(基底節、丘腦或腦幹)或重要皮質區(感覺運動、視覺或語言)的AVM患者,SRS通常為好的選擇。
治療技術和隨訪
雖然放射外科的概念在90年代被修訂為包括所有1至5次分割的治療,而絕大多數腦AVM的患者仍只接受了單次分割的治療。在照射過程中減少患者的移動是GKRS治療中重要組成部分,這可以通過安裝Leksell頭架、真空輔助口片(Extend)或製作熱塑面罩(ICON)得以實現。雖然「無頭架固定」GKRS可以獲得與頭架固定相當的準確度,但大多數進行AVM GKRS治療的中心仍使用剛性固定的定位頭架進行單次放射外科治療。
劑量計劃影像通常同時包括MRI和腦血管造影。對於小的、位於非重要位置的AVM,僅使用MRI就可安全地進行治療。劑量計劃的目標是制定一個適形的劑量計劃,準確覆蓋血管巢的三維形狀,並被儘可能地排除供血動脈和引流靜脈以減小治療體積(圖1)。處方劑量要同時考慮血管巢閉塞和ARE的風險。照射劑量的增加與閉塞機率直接相關[8],當AVM邊緣劑量為15Gy時,閉塞率接近60%-70%,18Gy時為70%-80%,而當其超過20Gy時,其閉塞率為90%或更高。然而,隨著照射劑量和AVM體積的增加,出現ARE的可能也同時增加。研究已表明放射外科治療AVM後,ARE的出現與若干照射參數相關[9,10]。在GKRS治療後的6-24個月內,接近1/3的患者將出現放射相關改變(radiation-induced changes, RIC)——T2加權MRI上的高信號區。位於丘腦或腦幹的AVM患者出現症狀性影像學改變的風險最高[10]。
GKRS治療後首個5年內的隨訪通常包括每年進行臨床檢查和MRI檢查。如果MRI提示AVM已經完全閉塞,則建議進行血管造影檢查以確認治療效果。腦血管造影是GKRS治療確認血管巢閉塞的金標準,但很多的患者拒絕進行血管造影隨訪,不過僅通過MRI證實的閉塞已被證明具有同樣的可靠性[11,12]。而且,血管造影提示次全閉塞(存在持續動靜脈分流,但無可見血管巢)的患者同樣被認為已治癒,不需要進一步的AVM相關治療[13,14]。對於隨訪血管造影提示AVM殘留的患者,需根據年齡、臨床表現及AVM對首次治療的反應進行評估,以決定進一步觀察、再次GKRS或者手術切除。建議對所有的病人在GKRS治療後進行MRI隨訪10年,以發現遲發ARE(例如遲發囊腫形成)[15]。
圖1. 患者為23歲女性,因癲癇發作發現左額後部AVM。劑量計劃覆蓋容積為10.9cm3,AVM邊緣劑量為18Gy。劑量計劃未包括外側及後部的引流靜脈。
GKRS治療效果
GKRS治療目的是閉塞血管巢而不出現因治療後出血或ARE引起的神經功能障礙。與能夠立即去除遠期ICH風險的外科切除不同,在動靜脈畸形閉塞、ICH風險消除前,GKRS的治療效果需要數年的潛伏期。與外科切除相比,放射外科最主要的缺陷是在血管巢閉塞前患者仍然存在出血的風險(圖2)。早期的研究對GKRS治療AVM的閉塞率、治療後出血和ARE分別進行了報導,但大多數報導並沒有綜合所有的相關因素。最近的文獻將治療效果描述為「優(excellent)」——血管巢閉塞而無神經功能下降,或「良(favorable)」——血管巢閉塞而無治療後出血或持續症狀性併發症[16-19](表1)。一項納入2236例GKRS治療的AVM患者的大型多中心研究發現,60%的患者可獲得良好的治療效果[19]。在多變量分析中,與良好治療效果相關的因素包括無前期栓塞治療、無前期ICH、病變位於非功能區、小的AVM容積、更高的邊緣劑量以及更少的等中心點數。
圖2. 患者為32歲女性,因頭痛檢查發現右側額頂葉AVM。a:GKRS治療前T2加權MRI,血管巢容積為7.8cm3,AVM邊緣劑量為18Gy;b:GKRS治療後16個月的CT發現顱內出血;c:平掃T1加權MRI提示流空效應降低及引流靜脈內急性血栓形成。血管造影證實血管巢閉塞。
表1. GKRS治療效果
近期,我們中心分析了381例GKRS治療AVM的20年(1990-2009)長期療效[18],4年時血管巢閉塞率為59%,8年時血管巢閉塞率為85%。位於大腦半球或小腦、小容積以及1997年前治療的AVM閉塞率更高。4年時ICH率為8%,8年時ICH率為11%。GKRS治療後出血與大齡、深部AVM以及大的AVM容積相關。4年時永久ARE發生率為4%,8年時為9%。ARE更多見於大容積AVM和1997年之前治療的病例。與1997年之後GKRS治療的病例相比,1997年之前治療的病例永久ARE的發生率更高(14.4%vs.3.6%)。這一差異在>10cm3的AVM患者中更加顯著。雖然在1997年治療的患者有更高的閉塞率,但ARE發生率同樣升高。因此,獲得優效的患者數在兩組間沒有差別(69%VS.73%)。患者的RBAS與獲得優效治療效果的機率已經改良Rankin評分(modified Rankin score)的降低有著明確的相關性(圖3)。
圖3. 患者RBAS評分效果。藍柱代表獲得優效治療效果的患者百分比,綠柱代表改良Rankin評分下降患者的百分比。
Nagy等[17]還檢驗了GKRS治療時間是否對492例>10cm3的AVM患者的治療效果有影響。根據GKRS治療時間和劑量計劃方法(無適形性血管造影,具有適形性血管造影,及具有適形性血管造影+MRI),這些患者被分為3組:1986-1993組,1994-2000組,及2001-2007組。隨著研究時間,閉塞率從27%增加到53%。嚴重ARE的數量在早期使用無適形性血管造影計劃的患者中最高(14%)。他們還發現進行過栓塞的患者的閉塞率較低,因其血管巢的辨識存在困難。總體來說,這些文獻支持:適形性GKRS劑量計劃和適宜的處方劑量是AVM放射外科中最重要的技術問題;當代患者的治療效果要優於早期採用簡單劑量計劃技術的患者。
按容積分階段動靜脈血管畸形放射外科治療
傳統上,放射外科治療後的ARE風險限制了這一方法在大容積AVM患者上的應用。多年來,採用GKRS前栓塞治療來減小AVM體積,這樣在理論上降低了ARE的機會。但是,大多數的研究已發現因為種種原因,GKRS前栓塞是血管巢閉塞的陰性預測因子[17,19]。首先,無論採用膠或Onyx栓塞,治療後血管巢再通均有報導,這使得患者處於遠期出血的風險中。有人認為GKRS前使用Onyx栓塞很少出現血管巢再通,但這一假設需要長期的研究來證實。其次,GKRS前栓塞使得準確識別血管巢變得更加困難,且如果AVM被分成幾個片區,則需要覆蓋的總體積可能並沒有區別。另外,栓塞可能引起的神經功能缺失的風險也必須要考慮進患者整體治療效果內。栓塞對治療效果的負面影響可能與GKRS治療前栓塞的複雜性部分相關,因此需要對這種方法,特別是Onyx栓塞,進行進一步的研究,以確定其是否可以作為大型AVM有意義的輔助治療方法。
作為GKRS治療前栓塞的替代方法,許多中心採用按容積分階段SRS(VS-SRS)治療大型AVM患者。對大型AVM按容積分階段治療是對血管巢的不同部位進行多次治療,在保證整體血管巢接受到治療照射劑量的同時,降低臨近腦組織的輻射暴露(圖4)。近期的幾篇關於VS-SRS治療大型AVM的文獻更好地解釋了這一技術的有效性和風險[20-22]。其閉塞率為36%-61%,但當照射劑量≧17Gy時閉塞率明顯升高[20]。自1997年至2012年,我們採用VS-SRS方法治療了34例AVM患者[22],中位階段數為2階段(2-4),中位AVM容積為22.2cm3。AVM中位邊緣劑量為16Gy,中位RBAS為2.18(1.54-6.45)。VS-SRS後,在18例(53%)患者中觀察到血管閉塞,6例患者在再次GKRS治療後獲得血管閉塞,總治癒率為71%。3年時總閉塞率為14%,5年時為54%,7年時為75%。VS-SRS治療後1年時ICH風險為6%,3年時為12%,7年時為19%。2例(6%)患者在VS-SRS或再次SRS後出現永久ARE。
圖4. 患者為27歲女性,意外發現右顳/基底節區AVM,予按容積分階段GKRS治療。a:GKRS治療時側位血管造影像;b:3個不同治療階段劑量計劃的覆蓋範圍(總容積53.9cm3,AVM邊緣劑量在每個階段均為15Gy);c:VS-SRS治療完成後2年側位血管造影像:實質內部分已經閉塞,但患者仍然存在自頸內動脈至海綿竇和眼靜脈的分流。
Nagy等[21]報導於2007年至2013年採用VS-SRS方法治療76例患者,並將其治療效果與112例採用單次放射外科(SSRS)治療的患者進行了比較。中位治療容積為19.7cm3,AVM中位邊緣劑量為17.5Gy。44例(61%)AVM患者中的27例在4年時獲得血管閉塞。前期栓塞治療是血管巢閉塞的不利因素,相反治療容積卻不是。VS-SRS治療後的首個3年內,未破裂和曾破裂AVM的年ICH率分別為3.2%和5.6%。相較於SSRS,VS-SRS治療後短期ARE發生率無區別,而永久ARE率由15%下降至6.5%。根據已發表的報導,VS-SRS治療困難的大型AVM可以獲得合理的閉塞率和低ARE發生率。VS-SRS各階段治療最優化的劑量和容積還需要進一步的研究得以確認。
放射外科治療未破裂動靜脈血管畸形
ARUBA研究結果的發表引起了分歧,讓認為應對未破裂動脈畸形進行治療的醫生備感壓力[4,6]。儘管有很多方法學問題(患者的選擇缺乏隨機化和標準化,且隨訪時間短),其研究結果已被廣為流傳,保守治療被很多人認為是對未破裂AVM最好的治療選擇[5]。這一點很重要,因為每年都有越來越多的腦AVM患者被偶然發現,這歸因於頭MRI在幾乎所有神經疾病的廣泛應用。在ARUBA研究發表前,我們分析了170例於1990年至2005年之間接受SRS治療並符合ARUBA標準的患者(中位隨訪其64個月)[23]。15名(8.7%)患者發生出血性卒中:6例(3.5%)患者出現新的神經功能缺陷,4例(2.3%)死亡。5年和10年卒中/死亡風險分別為10.3%和11.5%。另有12例(6.9%)患者因ARE(7例)或後期手術(5例)出現神經功能缺陷。患者改良Ranking評分≧2的風險在5年時為8.5%,10年為12.0%。大的AVM容積與卒中/死亡和改良Ranking評分降低相關。AVM≦5.6cm3的患者10年出現卒中/死亡和臨床障礙的風險分別為5%和4%。我們認為在ARUBA研究預計的隨訪期限內(5-10年),相較於未破裂AVM的自然史,小容積AVM的患者可以從SRS治療中獲益。
來自匹茲堡大學的Tonetti等對於1987年至2016年間符合ARUBA標準並接受GKRS治療的233例患者進行了相似的研究。主要預後指標定義為卒中(缺血或出血)或死亡(AVM相關或不相關)。在平均8.4年的隨訪中,32例(14%)患者在SRS治療後出血卒中或死亡。將ARUBA研究中得到未破裂AVM的卒中/死亡率(10%,中位隨訪期2.8年)外推,他們觀察到的卒中/死亡率(14%)要明顯低於ARUBA研究中未治療組在8.4年隨訪點時預期的卒中/死亡率(30%)。各有2%的患者在無卒中發生的情況下出現新的癲癇發作或永久性局部功能缺陷。他們得出結論:相比較於保守治療的患者,接受GKRS治療的未破裂AVM患者有著更低的卒中/死亡率。
遲發放射不良反應(ARE)
GKRS治療腦AVM後的遲發ARE並不多見,但自19世紀90年代,已有大量的病例報導。遲發ARE與GKRS治療後1-2年出現的RIC和放射性壞死(持續的增強和水腫)存在不同。遲發ARE通常診斷於GKRS治療後的5年或更長時間,並以病變周圍水腫或囊腫形成作為特點。我們對自1990年至2009年在我中心進行GKRS治療的233例AVM患者進行了回顧性研究[15],所有患者進行了至少5年(中位9.8年)的MRI隨訪。在中位8.7年內,16例患者在SRS治療後出現遲發ARE(圖5)。5年、10年及15年遲發ARE的發生率分別為0.4%、7.7%和12.5%。11例(4.7%)患者為症狀性,其中10例進行了外科手術以消除佔位效應。切除血栓形成的AVM和臨近受損組織可有效改善患者的神經系統症狀。5例無症狀ARE在中位9.3年的觀察期內未出現進展。遲發ARE相關危險因素包括早期RIC和在1997年4月前進行GKRS治療。在我們的研究隊列中,無AVM患者在GKRS治療後發生輻射誘導腫瘤。根據一項納入1837例於1990年至2009年之間採用單次GKRS治療AVM或良性腫瘤的研究,我們發現發生輻射誘導腫瘤的風險在5年時為0.0%(95%CI:0.0-0.4),10年為0.0%(95%CI:0.0-0.9),而15年為0.0%(95%CI:0.0-2.8)。雖然這一併發症的實際風險還處於未知,但這一時間已足夠得出結論,GKRS治療後發生輻射誘導腫瘤的風險要遠遠低於普通分割放射治療。
圖5.患者為48歲女性,在GKRS治療後(AVM容積13.4cm3,邊緣劑量18Gy)6年出現進展性頭痛和語言障礙,在藥物治療後症狀未得到改善。a,b:手術切除閉塞AVM時MRI;c:手術1年後MRI示少量水腫。該患者未出現神經功能缺陷,並可停用皮質類固醇激素治療。
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主要作者簡歷
劉曉民醫學博士,主任醫師,碩士生導師,美國匹茲堡大學訪問學者,天津市環湖醫院放射神經外科主任。世界華人神經外科協會放射神經外科專家委員會 副主任委員\中國抗癌協會神經腫瘤專委會委員、中華醫學會神經外科學分會青年委員、天津市醫學會立體定向和功能神經外科學分會副主任委員、天津市醫學會神經外科學分會 委員、天津市醫師協會神經外科醫師分會常委 、天津市抗癲癇協會常委、國際立體定向放射外科學會(ISRS)會員、Leksell伽瑪刀學會會員。主要研究方向為伽瑪刀放射神經外科和立體定向神經外科。獲得天津市科技進步二等獎獎兩項,發表學術論文50餘篇,主持或參加國家級、省市級科研課題10餘項。
專欄編委會
主編:潘力
主審:王恩敏 劉曉民 孫時斌
組稿人:蘇娜
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