印第安人是對除因紐特人外所有美洲土著的統稱，也是第一批到達美洲的人。歷史上，印第安人遭到了歐洲殖民者的入侵。印第安人遭遇了毀滅性的災難，他們的文明被摧毀，人數也急劇減少，倖存下來的人也只能生活在貧瘠的山區。
（印第安人）
實際上，印第安人確實敵不過擁有長槍短炮的歐洲殖民者，但疾病才是讓印第安人差點滅絕的罪魁禍首。
15世紀末，哥倫布在西班牙皇室的資助下到達了美洲的加勒比海群島。他給美洲帶來了歐洲文化與宗教，但同時也帶來了罕見的疾病。美洲土著由於長時間沒有與外界交流，導致他們的免疫力非常差。麻疹、破傷風、天花、甚至是微不足道的感冒都有可能讓美洲土著輕易死去。
（歐洲殖民者屠殺印第安人）
後來，蚊子又帶去了瘧疾，豬又帶來了旋毛蟲病。人數極少的歐洲人根本無法徵服整個美洲大陸，被冰冷的武器殺害的美洲原住民有很多，但死於這些新疾病的人卻有數千倍。幾百年的時間讓印第安人的數量減少了95%，其中大部分人都是死在了疾病手中。
返回歐洲的船隻上裝滿了黃金，以及紅辣椒、花生、馬鈴薯這些美洲的特產，當然也帶回了很多「偷渡者」。那不勒斯症、大水痘、甚至是梅毒都曾讓歐洲人談之色變，這可能就是來自美洲的報復。
（哥倫布）
歐洲人沒有想到，當他們歡迎從「天堂」歸來的探險者時，所受到的大禮可能就是這些疾病。在幾百年的時間內，光是死於梅毒的歐洲人就可能高達1000萬人，據說哥倫布就是第一位得梅毒的歐洲人。
歐洲人最終依靠先進的醫療技術戰勝了大多數傳染病，但印第安人就沒有那麼幸運了。他們曾經形成了高度的文明，不願意屈服於侵略者，在抵抗歐洲殖民者的同時，被危險的疾病一個個擊倒。
（印第安人曾款待歐洲人）
他們大多數人失去了自己的家園，在顛沛流離的過程中，印第安人一染上疾病，幾乎必死無疑。在英國殖民者和美國的一次次西進運動中，又有無數的印第安人在流亡中死去。