眾所周知，腫瘤其實算是一種基因疾病。通常是由於基因發生了突變從而導致了細胞的生長失控，最終形成了腫瘤。而造成基因突變的原因也有很多。例如感染、輻射、飲食、環境惡化以及衰老等內外因素都會導致基因突變的發生。而腫瘤就是這些基因突變從量變到質變、長期積累的結果。
隨著科學的進步，對於腫瘤的治療可選擇的方式也是越來越多。近年來，免疫治療的發展可謂是如破竹之勢，越來越多的適應症已經被獲批可進行免疫治療。
但是，隨著眾多臨床實驗的開展，研究發現並不是所有腫瘤患者都可以從免疫治療中獲益。因此，篩選適合免疫治療的人群成為了近年來的研究熱點。
目前，已經公認的免疫治療標誌物有PD-L1，TMB和MSI-H/dMMR，但是還遠遠不夠。既然腫瘤是一種基因疾病，那麼在基因層面是否有可以預測免疫療效的生物標誌物呢？答案當然是肯定的。
在2020年Molecular Oncology（IF=6.574）上發表的一篇文章，介紹了一種名為PRKDC基因發生突變後，或許可以成為實體瘤患者免疫治療預測的生物標誌物。
研究方法：選取資料庫中的數據進行分析，資料庫數據來源如下：
（1）TCGA中10種實體腫瘤的WES和Geneplus（一個中國泛癌人群數據集）中的NGS突變數據用於TMB分析；
（2）TCGA中10種實體腫瘤的mRNA表達數據用於免疫微環境分析；
（3）TCGA中胃、結直腸和子宮內膜腫瘤中微衛星穩定性信息，包括微衛星穩定(MSS)和微衛星不穩定(MSI)亞型；
（4）四套包含PRKDC突變與ICI治療響應狀態和生存時間的患者數據用於ICI療效分析；
1 什麼是PRKDC
PRKDC是基因損傷修復系統中的成員，其屬於DNA雙鏈修復（DSB）中的非同源末端連接通路（NHEJ），編碼DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）中的催化亞基（DNA-PKcs）。
相關研究發現，直接連接斷裂的DNA末端需要DNA-PKcs。因此，這使得PRKDC編碼的DNA-PKcs蛋白成為了NHEJ通路中的關鍵成員。
2 TCGA和Geneplus中PRKDC突變圖譜
在TCGA隊列中，結直腸腺癌的PRKDC突變頻率最高，為9.66％（51/528），其次是胃腺癌，為9.63％（42/436），子宮內膜癌為9.27％（23/248），以及非小細胞肺癌 癌症7.86％（81/1031）在Geneplus隊列中，黑色素瘤的突變頻率最高，為5.88％（1/17），其次是小細胞肺癌，突變率為5.45％（3/55）和宮頸鱗狀 細胞癌3.33％（1/30）。
3 PRKDC突變與TMB和MSI有關
為了驗證PRKDC突變與TMB的關聯，研究比較了帶有PRKDC突變的樣品和野生型PRKDC樣品的TMB。在TCGA數據集PRKDC突變頻率最高的前10位癌症中，結果顯示具有PRKDC突變樣本的TMB明顯高於野生型樣本的TMB。
進一步通過邏輯回歸分析TMB-H的影響因素。結果表明PRKDC突變，BRCA1 / 2突變，POLE / D1突變，MMR基因突變和年齡是TMB-H的獨立危險因素。說明具有PRKDC突變可能更容易引起TMB-H。
該研究還分析了PRKDC與MSI的關係，納入了涵蓋三種癌症類型的四個臨床隊列(包括TCGA中胃、結直腸和子宮內膜腫瘤中微衛星穩定性信息)。結果表明PRKDC突變亞組中有63.89％（46/72）是MSI-H樣品，但PRKDC突變和MSI沒有完全重疊，與MSI-H組不重疊的大多數PRKDC突變仍為TMB-H。
4 PRKDC突變與CTL、NK細胞和炎症特徵基因的相關性
對TCGA中10種實體腫瘤的mRNA表達數據進行免疫微環境分析。結果顯示，PRKDC突變亞組顯示出比PRKDC野生型亞組更高的mRNA表達水平。其中包括CD8 T細胞（CD8A），趨化因子（CCL18，CCL3，CCL4，CCL5，CXCL10，CXCL11和CXCL9），免疫檢查點（PD-L1，PD-1，CTLA-4和LAG3），細胞毒性T細胞（GZMA，GZMB，CD8A和PRF1）和NK細胞（KLRC1和NCR1）。
5 PRKDC突變於ICI治療響應間的關係
對來自Allen隊列接受了抗CTLA4治療的110例黑色素瘤患者和來自Hellmann隊列的接受了聯合抗PD-1和抗CTLA4療法的75例非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行分析。結果如下圖展示：
對兩個隊列進行多變量分析。ICI治療的患者結果顯示：PRKDC突變是改善臨床預後的獨立預測因素。
6 結論
研究發現，PRKDC突變與兩個大型獨立隊列中的TMB-H顯著相關，類似於POLE / POLD1，MMR基因和BRCA1 / BRCA2突變患者。該發現暗示PRKDC突變是臨床實踐中有價值的生物標記。
與PRKDC野生型相比，具有PRKDC突變的患者傾向於具有炎性的腫瘤微環境（TME），其中包括更多數量的CD8 + T細胞，NK細胞等，以及其他免疫檢查點和趨化因子表達。GSEA分析還顯示出IFN-γ應答的表達明顯上調同時TGF-b信號下調。
同時，在兩個接受免疫治療的隊列中發現PRKDC突變的患者更有可能受益於ICI。
參考文獻
1. ShridarGanesan,Janice Mehner. Biomarkersfor Response to Immune Checkpoint Blockade [J]. Annual Review of CancerBiology, 2019.
2. Yu Chen, Yi Li, Yanfang Guan, etal. Prevalence of PRKDC mutations and association with response to immunecheckpoint inhibitors in solid tumors [J]. Molecular Oncology,2020.
本文來自VIP說，作者央末。