新冠肺炎(NCP)疫情相關醫療制度與法律評析系列之藥物與疫苗

新型冠狀病毒肺炎（暫命名：NCP）疫情爆發以來，NCP的患者數目仍然在迅速增長。近日有許多關於NCP的治療藥物和疫苗的研究正在緊鑼密鼓進行中，無論是李蘭娟院士團隊公布的最新研究成果中提及的阿比朵爾和達蘆那韋兩種藥物，或被一哄而搶的雙黃連口服液，還是被賦予「人民的希望」的藥物瑞德西韋（Remdesivir），這些藥物的一點進展都會牽動大眾的心弦，反映出民眾對清除病毒的殷切期盼。

在此過程中，也爆發出很多被熱烈討論的問題，如這些潛在藥物何時可以給患者使用？國外的藥物專利是否會被強制許可？目前在中國登記用於對抗新冠肺炎病毒的臨床試驗會面對哪些挑戰？現有藥物用於治療新冠肺炎是否存在法律風險？疫苗是否會成為解決病毒的最佳途徑？這些問題都需要我們深入思考並加以分析。

康達律所i醫法律服務團隊基於醫療和法律的雙重專業背景，從現有醫療技術和行業規範層面出發，分析和檢視新冠肺炎爆發下關於核酸診斷產品、藥品、中醫藥以及開發新藥的激勵措施等相關制度。本期，我們一起來看一下NCP爆發下有關藥品和疫苗的熱點話題和法律規定。

1，瑞德西韋（Remdesivir）究竟是什麼藥？ 

瑞德西韋（Remdesivir）是美國吉利德（Gilead）公司的在研藥物，屬於新型核苷類似物抗病毒藥物，其本質是一種RNA 聚合酶抑制劑，可以通過抑制病毒核酸合成抗病毒。Remdesivir在前期的細胞和動物實驗中均顯示出對SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒有較好的抗病毒活性，國外已開展Remdesivir針對伊波拉冠狀病毒感染的臨床試驗。近日，我國學者報導Remdesivir在細胞水平上對新型冠狀病毒（2019-nCoV）也有較好的活性。

雖然美國一位被新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的病人使用Remdesivir藥物治療，病情出現了緩解。但這只是案例研究，僅進行了治療過程追蹤，對於具體機制研究並不清楚。需要強調的是，Remdesivir尚未在全球任何地區獲得上市許可或批准，該藥仍處於試驗性階段，有效性未被證實，在人體應用前仍需嚴謹的臨床試驗評價。

根據Clinical Trails.gov 最新數據顯示，Remdesivir治療新型冠狀病毒（2019-nCoV）開展了兩項Ⅲ期臨床實驗，均是基於與中國有關部門達成的合作，支持對新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染者開展，以確定Remdesivir作為冠狀病毒潛在治療手段的安全性和有效性。其中一項研究評估其用於確診感染新型冠狀病毒（2019-nCoV）但未表現出顯著臨床症狀的輕度到中度感染患者的治療效果，另一項研究則評估Remdesivir用於出現較嚴重臨床症狀的確診病患的療效。

Remdesivir臨床試驗由中日友好醫院、中國醫學科學院藥物研究所牽頭，研究將在武漢金銀潭醫院等多家臨床一線接診NCP患者的醫院中進行，擬入組761例患者，採用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開。

2月6日，抗病毒藥物Remdesivir臨床試驗已在武漢金銀潭醫院啟動。

2，藥物臨床實驗是在做什麼？

《中華人民共和國藥品管理法》第17條規定，從事藥品研製活動，應當遵守藥物非臨床研究質量管理規範、藥物臨床試驗質量管理規範，保證藥品研製全過程持續符合法定要求。

藥物臨床實驗是為了確保藥物在人體中的安全性和有效性，在我國，藥物臨床實驗分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，目前Remdesivir開展的是Ⅲ期臨床實驗。

《新藥審批方法》第12條的規定，新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對於新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。

Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。

Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。

Ⅳ期臨床試驗：新藥上市後監測。在廣泛使用條件下考察療效和不良應（注意罕見不良應）。

所以，新藥從研發、上市到推廣應用總共要經歷4期臨床試驗，上市之前必須要通過前3期臨床試驗。每期臨床試驗的作用和實際通過率不盡相同，只要3期中任意一期失敗，上市之路就會被迫停止。

現實中，不同藥物的臨床實驗結果和通過率有很大差異，新藥研發風險極大，可以用平均10年、10%成功率、10億美元投入來描述新藥研發的風險。此次Remdesivir的Ⅲ期臨床採用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開，也是基于吉列德多年的大量投入與積累，同時也面臨研發中的不可控風險。 

新藥研發流程《Biopharmaceutical Research & Development: The Process Behind New Medicines》

3，隨機、雙盲、安慰劑對照實驗是什麼意思？

   本次抗病毒藥物Remdesivir在國內開展的臨床實驗中，為了保證實驗結果的可靠性，採用隨機、雙盲、安慰劑對照實驗。

隨機，是指在病人分組時候的隨機，實驗人員並不知道一個病人到底是在治療組還是對照組。

安慰劑對照，是指將病人分兩組，一組使用新藥Remdesivir，另一組則使用安慰劑，觀察這兩組的差別從而得出結果，這裡值得注意的是兩組病人唯一的區別只是新藥和安慰劑的區別，其他治療過程完全一致。

雙盲，這是指在試驗過程中，測驗者與被測驗者都不知道被測驗者所屬的組別是實驗組還是對照組，只有在所有數據被記錄完畢之後（在有些情況下是分析完畢之後），即揭盲後，實驗者才能知道那些測驗者是哪些組別的。其目的是為了減少偏見和無意識地暗示對實驗結果的影響。

4，「老藥新用」如何才能合法合規？

2月4日，中國工程院院士、國家衛健委高級別專家組成員李蘭娟團隊，在武漢公布治療NCP的最新研究成果。李蘭娟院士指出，對多種抗病毒藥物篩選之後，通過體外細胞實驗，發現抗愛滋病藥物克力芝對治療NCP效果不佳，且有毒副作用，而阿比朵爾和達蘆那韋兩種藥物，能有效抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）。

事實上，阿比朵爾和達蘆那韋兩種藥物均是已獲批的處方藥，在抗病毒治療領域已經有多年應用經驗。

阿比朵爾是前蘇聯藥物化學研究中心研製的非核苷類抗病毒藥物，主要治療A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染，具有廣譜抗病毒的特性。之前國內有多家藥企的產品被獲批上市，2019年，阿比朵爾首次被納入國家醫保目錄。

達蘆那韋則是一種用於愛滋病預防和治療的抗逆轉錄病毒藥物，它是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。由西安楊森製藥有限公司研發，2018年7月23日已在中國正式獲批上市。

事實上，對於這兩種老藥，如果想要用於NCP治療，僅僅完成體外細胞實驗是不夠的，必須在臨床上進行驗證。如上文中指出，藥品研發過程中，早期藥物研發階段大量的藥物即使具備潛力，在後期臨床實驗過程中也可能會被篩選掉。

根據上述正常的藥物研發流程來看，一個新藥需要完成臨床前研究（含體外細胞實驗和動物實驗）和3期臨床試驗（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期），而阿比朵爾與達蘆那韋作為已是國內獲批上市藥物，安全性有所保障，但是在當前藥品急需情況下，用於NCP這一新治療用途的拓展，也至少需要依法完成Ⅲ期臨床試驗才能最終得出是否有效的結論。

5，Remdesivir專利被「搶註」？

2月4日，一則發布於病毒所官網的公告《我國學者在抗 2019 新型冠狀病毒藥物篩選方面取得重要進展》稱，中國科學院武漢病毒研究所與軍事科學院的研究人員發現瑞德西韋（Remdesivir）在細胞水平上能有效抑制 2019-nCoV 的感染，並於1月21日申報了中國發明專利（抗 2019 新型冠狀病毒的用途），並將通過 PCT（專利合作協定）途徑進入全球主要國家。這一消息發布後，引起網絡熱議。

 

疫情緊迫，這則研究進展本是好消息，但申報專利的操作卻吸引了輿論焦點。有人質疑病毒所這個操作是否合法合規，是否符合國際慣例，是否存在專利「搶註」的問題。

（1）什麼是藥品用途專利？

武漢病毒所在21日申請Remdesivir的用途專利，但是藥品用途專利和藥品發明專利是不同的。通常情況下，藥品都是通過一系列專利的組合進行保護，保護對象涉及化合物結構、製備方法、用途、晶型等。其中，化合物結構是藥品的核心專利。武漢病毒所申請的是Remdesivir「抗 2019 新型冠狀病毒」的用途。

Remdesivir本來是研發用於抗伊波拉病毒的，那時候世界上還沒發現新型冠狀病毒（2019-nCov）的存在。也就是說，用Remdesivir抗NCP確實屬於藥品的新應用，可以申請用途專利。

因此，武漢病毒所進行申請是合理合法的。

（2）該用途專利申請能通過審批嗎？

科研人員基於科研成果進行專利申請，是不存在任何問題的，而且在當下本著為國的想法，其實無可厚非。專利申請是審批制，本無所謂的 「搶註」一說。

現在的核心問題是Remdesivir抗 新型冠狀病毒（2019-nCoV）新用途專利能否被授權通過。

首先，是專利的新穎性問題。原研廠家吉利德在全球範圍內將Remdesivir進行了全方位的專利保護，此前已經將Remdesivir的「化合物結構」申請專利（專利申請公開號 CN103052631B），也已經將Remdesivir「用於治療冠狀病毒的用途」申請專利（專利申請公開號 CN108348526A），並提到了冠狀病毒科聚合酶被抑制的技術特徵。

 CN108348526A號專利

在處於實質審查階段的CN108348526A號專利中，原研廠家吉列德的用途專利已經概括了Remdesivir用於治療冠狀病毒的內容，不過該專利第0515條對專利適用的冠狀病毒範圍進行限制，而新型冠狀病毒（2019-nCov）並未包含在內。

 

據國家知識產權局發布的《專利審查指南》第22條規定，授予專利權的發明和實用新型，應當具備新穎性、創造性和實用性。新穎性，是指該發明或者實用新型不屬於現有技術；也沒有任何單位或者個人就同樣的發明或者實用新型在申請日以前向國務院專利行政部門提出過申請，並記載在申請日以後公布的專利申請文件或者公告的專利文件中。創造性，是指與現有技術相比，該發明具有突出的實質性特點和顯著的進步，該實用新型具有實質性特點和進步。實用性，是指該發明或者實用新型能夠製造或者使用，並且能夠產生積極效果。本法所稱現有技術，是指申請日以前在國內外為公眾所知的技術。

經過上述分析可知，Remdesivir抗新型冠狀病毒（2019-nCov）新用途專利是具備專利要求的新穎性的。

然後，是專利申請數據的問題，專利的新穎性、創造性和實用性，必須有足夠的實驗數據支持，根據武漢病毒所公布的篩選結果，對Remdesivir用於對抗新冠病毒的研究僅停留在簡單的體外試驗階段，實驗數據的支撐性較差。在吉列德專利圍牆保護下，該專利能夠獲得授權頗具難度。

當然，這件專利的申請內容沒有詳細公布，尚不清楚具體的技術特徵。如果專利申請的內容是Remdesivir與其他化合物組合，那麼專利被授權的可能性更大。

（3）Remdesivir的專利是否會被強制許可？

隨著Remdesivir臨床試驗的推進，如果最終被證明是治療新型冠狀病毒（2019-nCoV）引發疾病的最佳治療藥物，中國將會出現極大的市場需求，屆時或將出現專利強制許可的呼聲。

據《中華人民共和國專利法》第50條規定，為了公共健康目的，對取得專利權的藥品，國務院專利行政部門可以給予製造並將其出口到符合中華人民共和國參加的有關國際條約規定的國家或者地區的強制許可。

《專利法實施細則》第74條第1款規定，請求給予強制許可的，應當向國務院專利行政部門提交強制許可請求書，說明理由並附具有關證明文件。國務院專利行政部門應當將強制許可請求書的副本送交專利權人，專利權人應當在國務院專利行政部門指定的期限內陳述意見；期滿未答覆的，不影響國務院專利行政部門作出決定。國務院專利行政部門在作出駁回強制許可請求的決定或者給予強制許可的決定前，應當通知請求人和專利權人擬作出的決定及其理由。國務院專利行政部門依照專利法第五十條的規定作出給予強制許可的決定，應當同時符合中國締結或者參加的有關國際條約關於為了解決公共健康問題而給予強制許可的規定，但中國作出保留的除外。

綜上可知，我國從法律層面規定了專利強制許可制度，但是迄今為止尚無發放強制許可的先例，這也說明我國對於對發放強制許可的慎重態度。

此次疫情下如果最終驗證認為，其他藥物如阿比朵爾和達蘆那韋等藥物確實沒有治療效果，而Remdesivir是唯一的有效藥物，具備無法被替代，那麼我國也不是只有強制許可一條路可走，有關部門和吉列德公司可以通過談判的方式解決，比如達成專利的友好許可協議或者採取治療費用的優惠政策等。

正如吉利德就Remdesivir專利等事項發表聲明指出，現階段討論任何強制許可或其他類型許可還為時過早。

6、無特效藥的情況下，疫苗會是一種捷徑嗎？

繼2020年1月26日中國疾控中心病毒所宣布啟動新型冠狀病毒（2019-nCoV）的疫苗研發之後，國內外多家企業和機構也相繼宣布開始研發新型冠狀病毒（2019-nCov）疫苗。抵抗病毒，防患未然，接種疫苗是最佳方式。但是，依照目前疫苗的研發經驗與客觀條件，新型冠狀病毒（2019-nCov）疫苗快速開發，任重而道遠。

為了保障疫苗使用安全，《中華人民共和國疫苗管理法》規定，疫苗的研發、生產、上市都受到嚴格監管。同藥品的研發上市制度類似，疫苗的研發分發現驗證、臨床前、臨床期三個階段。從技術角度來說，需要經過提取毒株——培養毒株——改造病毒、減毒——動物實驗、人體臨床試驗、生產規範審查這些步驟。一般完整的過程需要耗時5-10年，投入資金幾億元。因此，很難在短期時間內完成一整套標準流程，而且無法避免研發過程伴隨的失敗風險。

2019年年底，由默沙東公司申報的第一款伊波拉疫苗在美國和歐盟獲得批准使用，耗時5年以上。而對於2015年底爆發的寨卡病毒，到現在4年多過去了，推進最快的疫苗還處在臨床試驗階段。

疫苗研製具備滯後性特徵，這也是這些年來新發突發傳染病防控的一個窘境。

7、疫苗是否有加速上市的路徑？

從研發技術層面，有各種技術應用於疫苗研發和生產過程，研發速度有望得到提升，但是短期內無法實現快速上市。

從審批監管層面，《中華人民共和國疫苗管理法》對於應對突發重大公共衛生事件的急需疫苗，規定優先審批和附條件批准等程序。

該法第19條規定，對疾病預防、控制急需的疫苗和創新疫苗，國務院藥品監督管理部門應當予以優先審評審批。

該法第20條規定，應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國務院衛生健康主管部門認定急需的其他疫苗，經評估獲益大於風險的，國務院藥品監督管理部門可以附條件批准疫苗註冊申請。

實際上，即使突發感染性疾病的疫苗可以特殊考慮，按照特殊程序快速用於高危人群，但疫苗本身不太可能立竿見影，一般至少需要3~4個星期才能產生保護作用的免疫反應。在這段時間差裡，即便接種了疫苗，碰到感染源仍然存在被感染的風險。 

作者：李丹丹，魏旻，張廣