蝙蝠，小而強大的死神。它體內的病毒是如何向人類發出死亡威脅的？
撰文| 徐穎
前 言
《孫子·謀攻篇》有言，「知己知彼，百戰不殆」。自從新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情暴發以來，許多醫護人員與科研人員針對病毒的溯源、入侵機制以及治療與檢測等展開了深入研究。2020年1月23日，中國科學院武漢病毒研究所石正麗團隊在bioRxiv預印本平臺上發表論文，率先揭示蝙蝠可能是新型冠狀病毒的自然宿主。隨後，美國加州大學伯克利分校的研究團隊在eLife雜誌上發表研究論文，分析了蝙蝠免疫系統的獨特性，揭示了其與致命性病毒共存的可能機制。
迥異的生活習性
蝙蝠是唯一會飛的哺乳動物，具有一系列適應飛行的形態特徵。其四肢和尾部之間覆蓋著一層薄而堅韌的翼膜，形成獨特的翼手。蝙蝠正是憑藉翼手進行飛行，而不像鳥類憑藉翅膀。翼膜彈性良好，在飛行時可以變形，靜止時又可以回縮和摺疊。翼手的靈活性使某些蝙蝠能夠進行極速轉彎，在不超出自身體長的飛行距離內就能實現90°旋轉。
據文獻報導，世界上第一個蝙蝠化石——食指伊神蝠可追溯到5000萬年以前，那時它的前肢就已經具備了與飛行相適應的細長的骨骼結構。因此，當今的蝙蝠「凌駕」於其它哺乳動物之上的能力可以說是與生俱來。蝙蝠的後肢在進化過程中也可能有所伸長，儘管很多蝙蝠保留了在陸地上行走的能力，但有少部分蝙蝠的後肢旋轉了90°甚至180°，因此只能處於懸掛或飛行狀態。[1]
圖1. 澳大利亞大蝙蝠狐蝠是亨德拉病毒的儲存庫，主要感染馬，偶發性感染人。 | 圖片引自EurekAlert，由杜克大學王林發教授友情提供
蝙蝠還是自帶回聲定位系統的「高科技大佬」。它們能夠通過喉嚨發出超聲波，再依據超聲波的反射來辨別方向以及探測目標，從而可以在漆黑的夜空中或昏暗的洞穴裡自由飛翔並準確捕食。回聲定位系統除了用於躲避障礙物和尋找獵物外，還能用於蝙蝠個體之間的交流，僅憑人耳是聽不到這些超聲波的。然而，你也許聽到過蝙蝠發出的一類頻率較低的聲音，那可能是它們在進行社交呼叫。社交呼叫會發生在遇險警報、交配以及母子分離等情況下。很多子代蝙蝠能夠通過社交呼叫、氣味辨識以及空間記憶等策略，在洞穴棲息地裡數以百萬計的蝙蝠中尋找到自己的母親。[1]
眾所周知，蝙蝠是典型的夜貓子，這可能是由於生活所迫。除了夜鷹以外，夜空中很少有蝙蝠的競爭者。儘管貓頭鷹也是在夜間活動的機會主義掠食者，但是它們的飛行敏捷度完全無法與蝙蝠媲美，因此也不構成終極威脅。蝙蝠所特有的飛行和回聲定位能力使其佔據並最終統治了夜間的空中覓食生境，並成為除嚙齒類以外的第二大類哺乳動物。[1]
與病毒共舞
近些年來，蝙蝠仿佛化身「死神」的代名詞，已知很多致命性病毒都源自於它。除了我們所熟知的SARS、MERS等冠狀病毒和伊波拉、馬爾堡病毒等絲狀病毒，蝙蝠身上還可能攜帶狂犬病毒、副黏病毒、呼腸弧病毒、逆轉錄病毒、肝炎病毒等[1]。如前文所說，這段時間害得人們「大門不出、二門不邁」的新型冠狀病毒也很可能起源於蝙蝠[2]。
事實上，約有60%來自動物的新型傳染病都是人畜共患病，其中三分之二以上來自於野生動物。一項2013年的研究顯示，在蝙蝠身上發現的137種病毒中，有61種為人畜共患病原[4]。雖然蝙蝠身上隱藏著許多病毒，但它自身通常沒有任何感染跡象或損傷，堪稱超級哺乳動物[3]。
為什麼蝙蝠可以耐受如此多的致命性病毒，這是巧合嗎？
最近，美國加州大學伯克利分校的一個研究團隊在eLife雜誌上發表論文，對此現象作出了科學的解釋。該校綜合生物學系教授Mike Boots介紹道：「很多病毒起源於蝙蝠，這並不是隨機事件。由於蝙蝠與我們的關係並不密切，因此它們不可能會攜帶很多人類病毒。然而，在作為病毒的宿主方面，蝙蝠很可能是一個極其特別的物種。」這項研究不但揭示了蝙蝠自身如何抵抗病毒的傷害，還描述了另一個驚人的過程：蝙蝠的免疫系統驅動了病毒毒性的不斷增強，對人類健康造成更大威脅。[2]
當病原體入侵人體或其他動物時，機體的免疫系統會自動發起攻擊，從而抑制病毒的增殖甚至清除病毒，保護機體免受侵害。而當病毒試圖進犯蝙蝠的細胞時，蝙蝠的免疫系統能夠提前發出預警信號，迅速做出反應，將病毒隔離在細胞之外。有些蝙蝠的免疫系統始終處於蓄勢待發的狀態，隨時準備抵抗病毒的感染，包括那些已知可將病毒傳播給人類的蝙蝠類群。這一機制儘管可以最大程度保護蝙蝠不受高載量病毒的威脅，但也促進了病毒複製速度的提高。
所謂哪裡有壓迫，哪裡就有反抗。為了能夠在宿主的免疫「炮火」到來之前完成「傳宗接代」的任務，狡猾的病毒加快了在蝙蝠體內的繁殖速度。也就是說，在蝙蝠獨特的「加強版」免疫系統的威懾下，病毒的進化速度更快，更有可能產生毒性增強的下一代。然而，很多其他哺乳動物並沒有蝙蝠這樣的「神功護體」。當蝙蝠攜帶的病毒通過某種途徑傳播給人類時，缺乏快速應答免疫系統的感染者可能會被迅速擊敗，此時若無有效的藥物或抗體，感染者甚至將受到死亡的威脅。[2]
蝙蝠的免疫系統這麼強大，能否參照這種機制，通過一定的方法改造人類的免疫系統，使其愈加完善呢？想法很美好，現實很殘酷。學過免疫學的同志應該知道，抗病毒免疫反應會導致機體產生炎症等反應。當機體的免疫系統過度反應的時候，無法區分敵我，就會對機體自身造成傷害，也就是所謂的炎症風暴。（簡單的說，炎症風暴就是敵人（病毒）來犯，愣頭青（免疫系統）一出手就是核武器（過度反應），滅了敵人不說，也整殘了自己。詳見黃波：有抗體就能清除病毒嗎？；炎症風暴：人體免疫系統，是怎樣反噬自身的？）這項研究的第一作者，加州大學伯克利分校的博士後Cara Brook介紹說，「假如在人體中嘗試類似的抗病毒策略，將會引發大範圍的炎症反應，這會對人體造成很大的危害。而有些蝙蝠既能產生這種強烈的抗病毒反應，又能用抗炎症反應使機體處於一種平衡的狀態。」 [2]
逆天的免疫系統
為何蝙蝠能夠擁有獨特的抗炎症反應呢？這又要從其自身的特殊性來說了。蝙蝠在飛行中的新陳代謝率是同等體型的嚙齒類動物在奔跑時的兩倍。通常情況下，劇烈的運動和過高的代謝率會使活性分子（主要是自由基）在體內累積，從而引起較強的組織損傷。但是，蝙蝠進化出了一種能夠有效地清除這些有害分子的生理機制，進而削弱了高代謝率帶來的傷害。這一機制不僅保證了蝙蝠可以自由飛翔在天空中，還「順手」幫忙清除了蝙蝠體內各種炎症反應產生的「破壞份子」。另外，與心率和新陳代謝都更緩慢的大型動物相比，心率和新陳代謝較快的小型動物通常壽命較短，這可能是因為高新陳代謝率會產生更多更具破壞性的自由基。然而與同體型的其他哺乳動物相比，蝙蝠的壽命要長得多，有的蝙蝠甚至可以活40多年，同樣體型的齧齒動物則只能活兩年左右。因此可以推測，這種機制也能在一定程度上解釋蝙蝠長壽的原因。[2]
這種應對炎症的快速抑制機制還可抑制與抗病毒免疫反應相關的炎症。許多蝙蝠的免疫系統都具備一個關鍵技能，即一觸即發地釋放一種叫做幹擾素-α的信號分子，通知其他細胞在病毒入侵前做好戰鬥準備。[2]
隨著對自然界了解程度的愈加深入，人們常常對其感到驚嘆和敬畏。Brook也是如此，她很好奇病毒是如何在其宿主蝙蝠的快速免疫反應之下進化的。為此，她選取了兩種蝙蝠（實驗組）和一種猴子（對照組）的細胞進行實驗。其中一種蝙蝠是作為馬爾堡病毒天然宿主的埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）， 在它轉錄幹擾素-α基因之前需要對其進行直接的病毒攻擊，才能夠使機體充滿幹擾素。作為亨德拉（Hendra）病毒儲藏庫的澳大利亞大蝙蝠狐蝠（Pteropus alecto）的免疫反應速度更快，它體內存在已經轉錄的幹擾素-α的RNA，可隨時合成蛋白質來對抗病毒的感染。而在對照組中，非洲綠猴（Vero）的細胞系完全不產生幹擾素[2]。
當研究人員用伊波拉病毒和馬爾堡病毒的假病毒進行感染實驗時，結果令人驚訝——這些細胞系出現了截然不同的反應。作為對照組的綠猴細胞系很快被病毒擊垮並殺死；作為實驗組的埃及果蝠細胞系中的部分細胞在幹擾素的提前預警下，能夠成功地將自己與病毒隔離開來；在澳大利亞大蝙蝠狐蝠細胞系中，免疫反應更為強烈，病毒的感染速度遠低於發生在埃及果蝠細胞系中的。此外，這些蝙蝠的幹擾素應答似乎使感染持續更長的時間[2]。
Brook用了一個形象的比喻來解釋這一現象，如果把單層細胞上的病毒想像成森林裡燃燒的火焰，那麼其中的一些區域（即細胞）有應急毯，能夠避開火焰的灼燒而不受傷害。但到大火結束之時，森林中仍然有悶燒的餘燼，也就是說仍然有一些病毒感染的細胞存活下來。其他未受傷害的細胞群體能夠進行繁殖，為病毒提供新的攻擊目標。因此，病毒可以在蝙蝠體內定居下來，並在蝙蝠的整個生命周期中形成潛伏性感染[2]。
Brook認為，「這表明擁有一個真正強大的幹擾素系統將有助於病毒在宿主體內存活。當免疫反應更強時，宿主細胞將免受感染，所以病毒能夠在不損傷宿主的前提下提高其複製速度。但當病毒擴散到人類身上時，由於人類缺乏這種抗病毒機制，感染者可能會經歷很多病理過程。」 [2]
病毒如何由蝙蝠傳播到人？
所幸，並不是蝙蝠攜帶的所有病毒都有機會感染人類。傳染病必須具備三個基本條件：傳染源、傳播途徑和易感動物。在病毒從蝙蝠傳到人的過程中，攜帶病毒的蝙蝠就是傳染源。其次對於傳播途徑來說，通常有直接接觸傳播或間接接觸傳播兩種方式。譬如，吸血蝙蝠叮咬了某種動物，導致動物被感染，這叫直接接觸傳播；若是被叮咬的動物充當了媒介物，又將病毒傳給了人類，那麼這叫間接接觸傳播。另外，一些蝙蝠主要以水果為食，當攜帶病毒的蝙蝠吸食了水果的汁液以後，若是人類很快取食了這個水果而被病毒感染，這也叫做間接接觸傳播。病毒傳播的第三個要素是易感人群，對於某種病原體缺乏免疫力而容易感染的人都稱為易感人群。病原體的種類和毒力以及人體的內在因素，如免疫力和受體的表達水平等，都影響人體的易感性[5]。
圖2. 傳染病三要素 | 圖片來源於網絡
有人可能會問，蝙蝠源病毒是否會直接感染人類呢？這是有可能的，但可能性極低。一是因為病毒入侵人體是一個特異性的過程，它需要有相應的受體才能讓細胞開啟方便的大門，並非所有蝙蝠都會攜帶對人類易感的病毒；二是因為蝙蝠通常喜歡幽居在洞穴、樹縫等地方，這種「夜遊俠」接觸到人類的機率很小。但是很多野生動物的棲息環境和蝙蝠的有所重疊，如果動物被吸血蝙蝠叮咬，或是接觸了蝙蝠的排洩物，則都可能被感染。我們已經知道，許多蝙蝠源病毒都是以某種動物為中間媒介進而傳染給人類的，這些動物又被稱為中間宿主，譬如SARS通過果子狸傳染給人類，MERS通過駱駝傳染給人類，伊波拉病毒通過大猩猩和黑猩猩傳染給人類，尼帕病毒（Nipah）通過豬傳染給人類，亨德拉病毒通過馬傳染給人類，馬爾堡病毒通過非洲綠猴傳染給人類……儘管多了一道中間程序，這些病毒在最終入侵人體之時仍然具有極高的毒性和致命性[2]。
圖3. MERS病毒由蝙蝠傳播到人的各種途徑 | 圖片來源於網絡
蝙蝠能否殺之而後快？
既然蝙蝠身上攜帶如此之多的病毒，還有些蝙蝠能夠吸血，那麼是否可以撲殺世界上的所有蝙蝠呢？答案顯然是否定的。
首先，蝙蝠的種類繁多，是除嚙齒類動物以外的第二大類哺乳動物，約佔所有哺乳動物數量的1/5。它的分布範圍也很廣，除了極地和大洋中的一些島嶼外，幾乎世界各地都有蝙蝠，完全撲殺是不現實的。其次，當然也是最重要的一點，蝙蝠是生態鏈中的很重要的一環。大部分蝙蝠以昆蟲為食，尤其是害蟲。有些蝙蝠以水果、花朵、花粉和花蜜等為食，可以幫助傳粉。有些花朵甚至進化出 「花蜜嚮導」，這種花蜜可以反射蝙蝠的超聲波，從而吸引蝙蝠更好地為其傳粉[1]。因此，蝙蝠可謂是農業的好幫手，我們不能將其無情地撲殺。
圖4. 不同種屬蝙蝠的分布範圍，顏色越深表示分布越多（Bat Flies and Their Microparasites: Current Knowledge and Distribution）[6]
預防人畜共患病的啟示
如何更好地防控蝙蝠源病毒呢？Brook認為，了解感染的發展軌跡對預測感染的出現、擴散以及傳播具有非常重要的作用。因此，該研究團隊正在嘗試設計一個更完善的蝙蝠疾病進化模型，以便更好地了解蝙蝠源病毒向人類和其他動物傳播的過程[2]。另外，建立蝙蝠的研究網絡和病毒的監測網絡也常有必要。
科學家肩負起了責任和使命，我們普通人又該做些什麼呢？
從源頭來看，蝙蝠攜帶的病毒引發人畜共患病的原因有很多，除了肆意捕捉和食用野生動物外，最主要的還有人類對蝙蝠領地的入侵和破壞。森林砍伐使得動物的自然棲息地減少，蝙蝠和其他動物喪失了賴以生存的安樂窩，不得不遷徙到更廣的範圍去。生存環境的改變也迫使蝙蝠的覓食和行為方式發生變化，更可能逐漸接近或進入人類生活圈，與人類的活動範圍出現部分重疊，病毒通過直接或間接的方式感染人的機率就會變大[3]。同時，當一些人畜共患病原感染蝙蝠，也可能在蝙蝠免疫系統的驅動下快速進化，產生極其嚴重的後果。另外Brook等人也指出，破壞蝙蝠的棲息地會給它們帶來壓力，促使更多的病毒釋放到唾液、尿液和糞便中，從而更易於感染其他動物。因此，保護生態環境，在人類與病毒的抗爭中也能起到重要作用[2]。
蝙蝠源病毒因為其致死性高，引發了人們的廣泛關注。事實上，其他動物源性傳染病也一樣不容忽視。在與傳染病的持久戰中，建立良好的防控體系只是其中的一個方面，同樣重要的是讓更多的人建立起對野生動物的科學認識，拒絕殘忍獵殺，不任意破壞棲息地。所謂命運共同體，遠不止是人類命運共同體，人與自然和平共處才是可持續發展之道。
參考文獻[1] Lin-Fa Wang and Christopher Cowled, Bats and viruses.[2] https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/uoc--cor021020.php[3] V. Beena, G. Saikumar, Emerging horizon for bat borne viral zoonoses. VirusDis 2019; 30(3):321-328. https://doi.org/10.1007/s13337-019-00548-z[4] A comparison of bats and rodents as reservoirs of zoonotic viruses: are bats special?https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3574368/[5] 俞東徵，傳染病的預防與控制[6] Tamara Szentiványi et al., Bat Flies and Their Microparasites: Current Knowledge and Distribution. Frontiers in Veterinary Science 2019. doi: 10.3389/fvets.2019.00115