航空母艦這一海戰利器雖然在第二次世界大戰前就已經問世，但其地位和作用長期未受到重視，海戰的主力依然是戰列艦、巡洋艦等大型水面艦艇及其裝備的大口徑火炮。這種情況一致持續到英國海軍利用艦載機襲擊義大利塔蘭託軍港；日本海軍偷襲美國珍珠港後才開始改變。
但這兩次海戰都是航空母艦編隊蹂躪軍港內停泊的敵方艦隊，並不是真正意義的海上「決鬥」。1942年的珊瑚海大海戰則截然不同，日、美雙方都出動了以2艘大型航空母艦為核心的混編艦隊，開創了人類史上航母對航母大拼殺的序幕。
美軍派出雙航母編隊，截擊日本海軍
由於美軍已經破譯了日軍密碼，因此提前一步知道日軍下一步的行動，並判斷出其將進攻巴布亞紐幾內亞首都——莫爾茲比港，進而給盟軍在南太平洋的交通線造成巨大威脅。因此，美軍一方面加強對莫爾茲比港的防守，另一方面，積極準備從海上對日軍艦隊進行截擊，迫使其放棄登陸作戰的企圖。
當時，美軍在太平洋戰區共有5艘航母，其中「薩拉託加」號年初被日軍「伊-6」號潛艇擊傷，正在美國西雅圖附近的船廠修理;「企業」、「大黃蜂」號兩艘航母，運載杜立特轟炸機編隊去空襲東京，還在返航的路上；可以用來抗擊日軍進攻莫爾茲比港的，只有「約克城」號和「列剋星敦」號兩艘航母了。
美日雙方投入了數十艘艦艇參戰
4月中旬，「約克城」、「列剋星敦」號航空母艦奉美軍太平洋艦隊司令尼米茲之命，分別從薩摩亞群島和珍珠港基地出發，向珊瑚海戰區運動，隨同趕來的還有8艘巡洋艦、13艘驅逐艦、1艘水上飛機母艦和2艘油船，合計26艘艦艇，統一編為第17特混編隊，由海軍少將弗萊徹指揮。
日軍進攻莫爾茲比港的部隊則分為登陸輸送隊和機動編隊，共有3艘航母:除了「瑞鶴」、「翔鶴」號外，還有「祥鳳」號輕型航母，另有10艘巡洋艦、12艘驅逐艦、1艘水上飛機母艦、3艘輔助炮艦，12艘運輸船和1艘加油船，數量上明顯超過美軍特混艦隊。
美軍首次出擊，擊沉一艘輕型航母
5月7日凌晨4時30分，已經到達珊瑚海戰區的美軍派出多架飛機，對附近海域進行搜索。6時15分，向西北搜索的一架飛機報告:「發現航空母艦和重巡洋艦各2艘。」「列剋星敦」號和「約克城」號緊急起飛艦載機93架，先後向目標區域飛去。然而，令美軍失望的是，在這一區域的僅僅是日軍輕型航母「祥鳳」號。
美艦載機群乾脆將錯就錯，集中襲擊「祥鳳」號，僅僅20分鐘，已有13顆炸彈和7枚魚雷擊中該艦，「祥鳳」號發生劇烈爆炸，不久沉沒。雖然「祥鳳」號航母被擊沉了，日軍卻依然沒有發現美航母編隊的所在；同時，美軍也不知道日軍另外兩艘大型航母和其它戰鬥艦隻的具體位置，雙方誰也未敢貿然行動，戰鬥只能暫時告一段落。
日軍「翔鶴」號大型航母被擊傷
8日拂曉，日軍派出7架偵察機進行搜索，其中1架發現了美軍航母編隊，並立即向指揮部報告。「瑞鶴」號、「翔鶴」號兩艘航母起飛艦載機69架前往攻擊。同時，美第17特混編隊派出的偵察機也發現了日航母編隊，立即起飛了82架艦載機，向日軍目標飛去。
雖然，美軍首先發動了攻擊，但由於「瑞鶴」號航母上空濃雲密布，根本無法實施攻擊；而朝著「翔鶴」號發射的魚雷又因為航速低，距離遠，根本構不成威脅，美軍不得不冒死衝破敵方防空火力網，進行低空投彈攻擊，總算有3顆炸彈命中，「翔鶴」號飛行甲板損壞嚴重，暫時失去了作戰能力。
美軍航母一沉一傷
與日本航母相比，美軍航母的運氣明顯差了一些。首先是「約克城」號被航彈擊中艦橋附近的飛行甲板，熊熊大火迅速四處蔓延，此起彼伏的爆炸聲不斷響起。隨後，「列剋星敦」號被日軍魚雷機投放的2條魚雷直接命中左舷，大量海水湧入蒸汽鍋爐倉，造成航母失速，並逐漸傾斜。
儘管船員們拼盡全力搶救，一度使「列剋星敦」號恢復了平衡。但由於洩露的油氣不斷在船艙內積累，形成了新的爆炸，火勢很快就無法控制了。為了不讓失去動力的「列剋星敦」號被日軍俘虜，美軍「菲爾普斯」號驅逐艦奉命對其發射了5條魚雷，將其送入海底。
提前解除中途島參戰日軍三分之一兵力
戰鬥至此，美軍已無力再戰，遂撤離戰場;日軍雖然兩艘航母俱在，卻只剩下9架艦載機尚可起飛作戰，已經無法掩護即將開始的登陸作戰了，只能暫時中止了對莫爾茲比港的進攻。同時，由於這兩艘航母的艦載機和飛行員損失殆盡，一時難以補充，最後只能缺席隨後的中途島海戰，使參戰的日軍大型航母僅剩4艘。