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一、 病毒性疾病是人類健康主要殺手之一
1.1 人類對病毒的認識由淺及深
早在公元前二到三世紀，中國和印度就有關於天花的記載，中國從公元十世紀宋真宗時期就有人接 種人痘以預防天花。而人類真正科學地認識病毒始於 1886 年，德國人麥爾在研究菸草花葉病時發現 其具有傳染性。 1892 年，俄國人伊萬諾夫斯基重複了麥爾的實驗，其進一步發現致病病原並非細菌。 1898 年，荷蘭細菌學家貝傑林克通過深入研究，首次將引起菸草花葉病的致病因子命名為「病毒」， 從而開創了病毒學獨立發展的歷程。此後，人們相繼了發現包括流感病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬 病病毒、馬鈴薯花葉病毒等在內的上百種病毒，這是病毒研究的病毒發現階段。此後病毒學研究又 相繼經歷了化學和結構研究階段、細胞病毒學階段和分子病毒學階段。病毒研究對防治人類、動物 和植物的疾病做出了重要貢獻。
病毒能繁殖、遺傳和演化，具備生命最基本的特徵。病毒主要由內部遺傳物質和蛋白質外殼組成， 是一類非細胞生物體。目前學術界對病毒並無統一的定義，其主要包括以下特點：
形態極其微小，幾十到幾百納米，必須在電子顯微鏡下才能觀察；
沒有細胞結構，主要成分僅核酸和蛋白質兩種；
一般來說，每一種病毒僅有一種核酸，DNA 或 RNA；
只能利用宿主活細胞內現成代謝系統合成自身的核酸和蛋白質；
以核酸和蛋白質等元件的裝配實現大量繁殖；
離體條件下，能以無生命的生物大分子狀態存在，並長期保持其侵染活力；
對一般抗生素不敏感，但對幹擾素敏感；
有些病毒的核酸能整合到宿主基因組中，並誘發潛伏性感染。
病毒的基本結構為核衣殼，由核心和衣殼組成。核心物質為核酸，是病毒的遺傳物質，通常為 DNA 或 RNA。衣殼是圍在核酸外面的蛋白質外殼，具有抗原性，能夠保護核酸和介導病毒與宿主細胞的 結合。除基本結構之外，有些病毒核衣殼外還有一層脂蛋白雙層膜結構，是病毒以出芽方式釋放， 穿過宿主細胞膜或核膜時獲得的，稱為包膜。在包膜表面有病毒編碼的糖蛋白，鑲嵌成釘狀突起， 稱為刺突。包膜和刺突同樣具有一定的抗原性。
目前已知的病毒有 5000 多種，分類方法多種多樣。按照宿主類型可分為動物病毒、植物病毒、噬 菌體等；按照遺傳物質可分為 DNA 病毒、RNA 病毒、蛋白質病毒（朊病毒）等；按照病毒結構又 可分為真病毒和亞病毒（類病毒、擬病毒、朊病毒）。根據國際病毒分類委員會（ICTV）規定，病 毒分類系統包括目（order）、科（family）、 亞科（subfamily）、屬（genus）、種（species）分類階 元。
1.2 病毒性疾病廣泛流行
常見的人類病毒感染性疾病包括：流感、愛滋病、呼吸道病毒感染、病毒性肝炎、皰疹、流行性乙 型腦炎、水痘、麻疹、風疹、狂犬病、伊波拉出血熱等。
1.2.1 流感：季節性流行特徵明顯，接種疫苗是最有效預防手段
流行性感冒（流感）是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。流感病毒屬於正粘病毒科，為單股、 負鏈、分節段 RNA 病毒，根據核蛋白和基質蛋白的不同，分為甲、乙、丙、丁四型。甲型流感病毒 根據血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）的不同，又可以分為不同的亞型，目前發現的 HA 和 NA 分 別有 18 個（H1-18）和 11 個（N1-11）亞型。感染人的主要是甲型流感病毒中的 H1N1、H3N2 亞 型以及乙型流感病毒中的 Victoria 和 Yamagata 系。流感起病急，雖然大多為自限性，但部分患者 因出現肺炎等併發症或基礎疾病加重發展成重症病例，少數危重症病例病情進展快，可因急性呼吸 窘迫症候群（ARDS）、急性壞死性腦病或多器官功能不全等併發症而死亡。
流感具有明顯的季節性流行特點。甲型和乙型流感病毒每年呈季節性流行，每年 10 月我國各地陸續 進入流感冬春季流行季節。其中甲型流感病毒由於宿主眾多及其結構特點，常發生變異，在人群免 疫壓力下，每隔 2-3 年就會出現重要的抗原變異株，導致人群普遍易感，引起季節性大流行。每年 流感季節性流行在全球可導致 300 萬-500 萬重症病例，29 萬至 65 萬人死亡。
接種流感疫苗是預防流感最有效的手段。除個別地區外，流感疫苗在我國大多數地區屬於第二類疫 苗，實行自願、自費接種。目前，我國國內批准上市的流感疫苗包括三價滅活流感疫苗(IIV3)和四價 滅活流感疫苗（IIV4）， 其中四價流感疫苗僅有華蘭生物和金迪克生物兩家獲批，2019 年合計批籤 發量約 971 萬瓶，其中華蘭生物佔比 86%。2019 年華蘭生物四價流感疫苗收入在 10 億元左右。臨 床上常用的抗流感病毒藥物包括神經氨酸酶抑制劑（奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋）、血凝素抑制 劑（阿比多爾）和 M2 離子通道阻滯劑（金剛烷胺、金剛乙胺）三類。
1.2.2 愛滋病：性接觸成主要傳染方式，全球患病人數超 3600 萬
愛滋病，即獲得性免疫缺陷症候群（AIDS），其病原體為人類免疫缺陷病毒（HIV），亦稱愛滋病病 毒。HIV 屬於病毒科慢病毒屬中的人類慢病毒組，為直徑 100nm~120nm 的球形顆粒，由核心和包 膜兩部分組成。核心由衣殼蛋白組成，衣殼內包含兩條完全一樣的病毒單股正鏈 RNA、核殼蛋白和 病毒複製所必需的酶類。HIV 與一般的 RNA 病毒不同，它屬於逆轉錄病毒，進入宿主細胞後，RNA 經逆轉錄酶合成雙鏈 DNA，整合到宿主 DNA 上形成終生感染。HIV 主要侵犯人體的免疫系統，包 括 CD4+T 淋巴細胞、單核巨噬細胞和樹突狀細胞等，主要表現為 CD4+T 淋巴細胞數量不斷減少， 最終導致人體細胞免疫功能缺陷，引起各種機會性感染和腫瘤的發生。從初始感染 HIV 到終末期主 要分為急性期、無症狀期、愛滋病期，無症狀期一般可持續 6-8 年。
2017 年底全球現存活 HIV/AIDS 患者 3690 萬例，當年新增 HIV 感染者 180 萬例。自 1981 年首例 愛滋病人發現至今，患者人數增長迅速。根據 UNAIDS 數據， 2017 年我國現存活 HIV 感染患者 75.86 萬例，當年新增 13.45 萬例。HIV 感染途徑主要有性接觸、血液及血製品、母嬰傳播三種，2017 年 新增感染病例中 95%是通過性途徑感染。根據中國疾控中心報告病例，2019 年我國新增報告愛滋病 發病人數 7.26 萬人，同比增長 10.42%，近年來報告發病數維持 10%左右增速。
愛滋病已經成為一種可以治療但目前尚難以治癒的慢性疾病，其主流治療方式為高效聯合抗反轉錄 病毒治療（HAART），俗稱「雞尾酒療法」，2017 年全球有 2170 萬患者正在接受這種療法。目前全 球共有 6 大類 30 多種抗愛滋病藥物（包括複合製劑），分別為核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）、非 核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、膜融合抑制劑 （FIs）及 CCR5 抑制劑。國內的抗反轉錄病毒治療藥物有 NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs，以及 FIs5 大類。目前尚無有效的 HIV 疫苗出現，原因包括：1）HIV 為逆轉錄病毒，而逆轉錄酶缺乏校 正修復功能，因此 HIV 的變異頻率比較高；2）HIV 幾乎只能感染人類，缺乏良好的動物模型；3） HIV 病毒長期潛伏在宿主細胞中。
1.2.3 病毒性肝炎：呈全球化流行趨勢，B肝和C肝患病人數眾多
病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變為主的一種傳染病。目前已經被公認的有甲、乙、 丙、丁、戊五種肝炎病毒，分別簡稱 HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除B型肝炎為 DNA 病毒外， 其餘均為 RNA 病毒。其中，以B肝和C肝感染人數眾多，治療難度較大。
B肝：我國 HBV 感染者超 7000 萬人，年新發超 100 萬人
HBV 屬嗜肝 DNA 病毒科，是有包膜的 DNA 病毒，基因組長約 3.2kb，為部分雙鏈環狀 DNA。其 基因組編碼 HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和 HBx 蛋白。HBV 至少有 9 種基因型（A 型至 I 型）和 1 種未定基因型（J 型），我國以 B 型和 C 型為主，HBV 分型有助於預測幹擾素療效。HBV 通過肝細胞膜上鈉離子-牛磺膽酸-協同轉運蛋白（NTCP）作為受體進入肝細胞。HBV 不直接殺死肝 細胞，病毒引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎症壞死的主要機制。
HBV 呈全球性流行，但不同地區 HBV 感染流行強度差異大。HBV 經母嬰、血液和性接觸傳播。據 WHO 報導，全球約有 2.57 億慢性 HBV 感染者，其中非洲和西太平洋地區佔比 68%。全球每年約 88.6 萬人死於 HBV 感染相關疾病，其中肝硬化佔 30%，原發性肝細胞癌（HCC）佔 45%。我國肝 硬化和 HCC 患者中，由 HBV 所致分別佔比 77%和 84%。根據《慢性B型肝炎防治指南（2019 年 版）》，目前我國一般人群B肝表面抗原（HBsAg）陽性率為 5%-6%，慢性 HBV 感染者約 7000 萬 例，其中慢性B肝患者 2000 萬~3000 萬例。2019 年我國新發B肝感染病例仍高達 124 萬人。
接種B型肝炎疫苗是預防 HBV 感染最有效的方法。B型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為 嬰幼兒、15 周歲以下未免疫人群和高危人群。慢性B肝的抗病毒治療藥物主要為核苷（酸）類似物 （NAs）和幹擾素-α治療。
C肝：長期以來被忽略的隱形殺手，國內感染人數達 1000 萬
HCV 屬於黃病毒科肝炎病毒屬，其基因組為單股正鏈 RNA，由約 9600 個核苷酸組成。HCV 基因 易變異，目前可至少分為 6 個基因型及多個亞型。HCV 基因 1b 和 2a 型在我國較為常見，其中 1b 型佔比約 56.8%。
我國 HCV 感染者約 1000 萬例。HCV 主要經由血液傳播。急性 HCV 感染中最高 45%可在 12 周以 內自愈，急性C肝慢性化率為 55%~85%。肝硬化和 HCC 是慢性C肝患者的主要死因。據 WHO 估 計，2015 年全球有 7100 萬人有慢性 HCV 感染，39.9 萬人死於 HCV 感染引起的肝硬化和原發性肝 細胞癌。我國一般人群 HCV 感染者約 560 萬，如加上高危人群和高發地區的 HCV 感染者，共計約 1000 萬例。根據中國疾控中心數據， 2019 年我國 HCV 感染新發病例約 24 萬人，仍保持低速增長。
目前尚無有效的預防性C型肝炎疫苗可供使用。慢性 HCV 感染者的直接抗病毒治療已經進入直接抗 病毒藥物（DAAs）的泛基因型時代。HCV 基因組含有一個開放閱讀框，編碼 10 餘種結構和非結構 蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS5A 和 NS5B）， NS3、NS4A、NS5A 和 NS5B 是目前 DAAs 的主要靶點。優先推薦無幹擾素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亞型的 HCV 感染者中 都能達到 90%以上的持續病毒學應答（SVR）。
1.2.4 皰疹病毒感染：人類最常感染的病毒種類之一皰疹病毒（HV）是一組有包膜的雙鏈 DNA 病毒，已發現有 8 種可引起人類感染，根據生物學和基 因的特性，可分為 3 個亞型，α、β、γ。α型皰疹病毒包括單純皰疹病毒（HSV-1、HSV-2）和 水痘帶狀皰疹病毒（VZV）。HSV 感染是人類最常見的疾病，60%~95%的人一生中至少會感染一次。 HSV-1 感染部位通常在口腔或口周，而 HSV-2 常引起生殖器感染，VZV 是導致水痘和帶狀皰疹的 原因；β型皰疹病毒包括巨細胞病毒（CMV）、人類皰疹 6 型和 7 型（HHV6、HHV7）。 CMV 在免 疫功能不全或低下或者中感染概率高，文獻報導 CMV 在肝移植術後感染類達 50%以上；γ型皰疹 病毒包括EB病毒和卡波西肉瘤伴隨的皰疹病毒。EB病毒感染口腔上皮細胞並大量增殖，與鼻咽癌、 兒童淋巴瘤的發生密切相關。
目前抗皰疹病毒藥物主要有無環鳥苷類似物、無環核苷類似物和焦磷酸鹽類似物三大類，目標靶點 均是 DNA 聚合酶。其中，無環鳥苷類似物和無環核苷類似物均屬於核苷類似物抗病毒藥物。目前國 內已有水痘減毒活疫苗、重組帶狀皰疹疫苗上市。
二、 抗病毒藥物靶點眾多，HIV 及肝炎市場佔據主導
2.1 抗病毒藥物靶點眾多，核苷類似物是最大類別
核苷（酸）類似物（NAs）是最主要的抗病毒藥物類別，靶點是病毒聚合酶。NAs 可以特異性與病 毒聚合酶結合，與天然核苷（酸）底物競爭聚合酶結合位點，從而抑制病毒聚合酶活性，阻止病毒 DNA 或 RNA 複製。需要注意的是 1）NAs 針對的是病毒的聚合酶，因此只對自帶聚合酶的病毒有 效果；2）長期用藥會導致病毒聚合酶發生突變，產生耐藥性；3）NAs 只抑制病毒聚合酶，並不能 破壞已有的病毒 DNA，因此一旦停藥病情易復發。例外情況是 HCV，其基因組為單股正鏈 RNA， 在細胞中容易被分解，因此一旦 RNA 複製被阻止，C肝就有望被治癒，這也是C肝治癒率高的原因。
除核苷（酸）類似物外，主要抗病毒藥物類別還包括非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、焦 磷酸鹽類似物、神經氨酸酶抑制劑、血凝素酶抑制劑、M2 離子通道阻滯劑以及幹擾素等。
2.2 抗 HIV 藥物成全球市場增長中堅力量，國內市場以B肝適應症為主
2019 年全球抗病毒藥物市場規模達 564 億美元。根據 Grand View Research 數據，2019 年全球抗 病毒藥物市場約 564 億，2015 年至今的 CAGR 為 8.23%。2016 年之前全球抗病毒藥物市場在C肝 領域的推動下保持快速增長，2016 年後增速有所緩和，目前抗 HIV 藥物已經成為保持抗病毒藥物整 體市場的中堅力量。
2018 年全球 Top15 抗病毒藥物被 HIV 和C肝藥物壟斷。根據新浪醫藥新聞整理的數據，2018 年全 球 Top15 抗病毒藥物合計市場規模 300 億美元，同比增長 3.85%，基本被 HIV 和C肝藥物壟斷。
國內抗病毒藥物市場約 200 億元，抗肝炎病毒藥佔比近半。根據我們的統計，2018 年樣本醫院抗病 毒藥物市場規模約 42.63 億元，同比下滑 1.24%，對應實際市場規模在 200 億元左右。從治療領域來看，抗肝炎病毒藥物接近 50%，抗 HIV 藥物佔比 14.3%，與國外相比仍有較大發展空間，幹擾素 作為廣譜抗病毒藥物佔比 14%。
國內抗病毒藥物以B肝適應症為主，恩替卡韋一枝獨秀。國內抗病毒藥物用藥結構與全球迥然不同， 大量全球重磅抗病毒藥物在我國上市較晚，且我國以B肝市場為主導，其中恩替卡韋以 18.25 億元 的銷售額高居第一。在樣本醫院抗病毒藥物 Top15 中暫時沒有抗C肝病毒藥物，我們認為一方面是 因為國內B肝患者人數遠高於C肝，另一方面則是近 2-3 年上市的C肝新藥仍處在放量初期。
三、 主要適應症抗病毒藥物分析
3.1 B肝：恩替卡韋穩坐頭把交椅，替諾福韋初露鋒芒值得關注
核苷（酸）類似物是主要抗 HBV 治療藥物。我國慢性 HBV 感染患者高達 7000 萬例，其中慢性乙 肝患者 2000-3000 萬例。根據指南，HBV 感染者抗病毒治療需依據血清 HBV DNA、丙氨酸轉氨酶 （ALT）水平和肝臟疾病嚴重程度，同時需結合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病 進展風險，決定是否啟動抗病毒治療。
NAs 藥物朝著低耐藥性、高病毒抑制方向發展。在 NAs 出現之前，HBV 感染治療比較棘手，缺乏 有效藥物。第一款抗 HBV 口服 NAs 藥物拉米夫定上市後，這一情況開始得到好轉。但拉米夫定極 易產生耐藥性，因此後續 NAs 藥物逐步朝著低耐藥性、高病毒抑制方向發展。目前國內抗 HBV NAs 有恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、阿德福韋酯（ADV） 替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM）等 6 款藥物。
帶量採購下，抗 HBV 整體用藥規模呈下滑趨勢，恩替卡韋仍佔據絕對領先位置。樣本醫院市場抗 HBV 藥物有恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯和替諾福韋 4 種，整體市場規模呈持續下滑態勢， 2018 年銷售額 26.66 億元，下滑 7.86%。我們認為近幾年抗 HBV 藥物市場規模下滑主要是受產品降價影響，市場規模的提升要靠新品種的放量，比如 2018 年獲批的吉利德公司的丙酚替諾福韋（韋立 得），該品種是近 10 年國內外首個獲批的抗 HBV 新藥，市場空間值得期待。
恩替卡韋穩坐頭把交椅，替比夫定、阿德福韋酯佔比下滑。2018 年恩替卡韋樣本醫院市場規模 18.25 億元，同比下滑 8.56%，但仍佔抗 HBV 藥物的 68%，穩坐頭把交椅。而拉米夫定、替比夫定、阿 德福韋酯因安全性和耐藥性的問題下滑明顯。值得注意的是，替諾福韋 2018 年樣本醫院銷售額 4.76 億元，同比增長 98%，佔比提升明顯。我們認為替諾福韋銷售額快速提升主要是因為它在另一適應 症 HIV 領域增速快。
恩替卡韋銷量持續提升，但受降價影響市場規模萎縮。恩替卡韋 2018 年銷售額下滑 8.56%，但銷 售量上升 9.03%，進一步說明銷售規模的下降主要是受價格因素影響，而抗 HBV 市場需求仍維持 10%左右的穩定增速。
恩替卡韋帶量採購大幅降價，進一步壓縮市場規模，重構市場格局。中標結果從 2019 年 3 月中旬 開始在各試點城市陸續落地，4 月初全面實施，我們以 4 個直轄市樣本醫院數據為例對其影響進行 分析。恩替卡韋 0.5mg 規格「4+7」帶量採購中標企業是正大天晴，中標價 0.62 元/片，降幅 92%。 2019Q2 和 Q3 直轄市樣本醫院恩替卡韋（0.5mg）銷售額分別下滑 61.91%和 59.71%；銷售量分別 提升 75.42%和 120.2%。從競爭格局來看，2019Q3 直轄市樣本醫院正大天晴恩替卡韋（0.5mg） 銷售額佔比為 17.78%，銷售量佔比為 85.55%，銷售量佔比遠高於銷售額佔比，主要還是由於價格 大幅下降的原因。價格的大幅下降導致正大天晴銷售額市佔率不升反降。
帶量採購擴面，恩替卡韋競爭格局再生變。2019 年 9 月，「4+7」帶量採購擴面，即由原來的 11 個 試點城市基本擴展至全國範圍，且最多允許 3 家企業中標。在本次擴面招標中，正大天晴未中標， 由蘇州東瑞、百奧藥業和廣生堂中標，中標價分別較「4+7」價格下降 70.56%、68.39%和 55.65%。 我們預計未來 2 年蘇州東瑞、百奧藥業、廣生堂銷售量佔比將快速提升，但銷售額佔比提升幅度有 限。
替諾福韋與恩替卡韋情況類似，「4+7」後格局變化明顯。帶量採購後替諾福韋市場規模縮小 30%左 右，但銷售量大幅提升超過 100%。從企業格局來看，「4+7」中標企業成都倍特銷售額佔比下滑， 但銷售量佔比大幅提升。在「4+7」擴面中共有 11 家通過一致性評價的企業競標替諾福韋，成都倍 特、齊魯製藥和蘇泊爾南洋三家企業中標，將分享全國大部分市場。
作為 10 年來首個獲批B肝新藥，丙酚替諾福韋（商品名韋立得）有望成為B肝領域新王者。丙酚 替諾福韋（TAF）是替諾福韋的一種磷醯胺前體藥物，在抗病毒效果不低於替諾福韋的同時，擁有 劑量低（僅為替諾福韋十分之一）、腎毒性小（有腎臟損傷的患者首選 TAF）、骨骼損傷小（適合 65 歲以上老人）、更高的谷丙轉氨酶（ALT）復常率、耐藥率低等優勢。《 2018 年美國肝病學會慢性乙 型肝炎預防診斷及治療》中，推薦恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋為一線用藥。作為目前最好 的抗 HBV 藥物，我們認為其有希望接替恩替卡韋成為新的B肝藥物王者。TAF 原研企業為吉利德， 2018 年 12 月在中國上市，2019 年 12 月通過國家談判進入醫保目錄，目前國內已有正大天晴、成 都倍特、齊魯製藥、科倫藥業等多家企業提交 TAF 仿製藥上市申請，其中正大天晴進度最快。
國產新藥樂復能獲批，豐富了B肝治療手段。樂復能通用名為重組細胞因子基因衍生蛋白注射液， 是傑華生物 1.1 類抗B肝新藥，2018 年獲批上市。與重組人幹擾素α2b 相比，樂復能抗病毒活性提 升 10 倍以上。樂復能與現有 NAs 和幹擾素作用機理不同，豐富了現有B肝治療手段。
3.2 C肝：DAAs 開啟C肝治癒時代
國際上已將 DAAs 作為治療C肝的一線藥物。在 DAAs 出現之前，C肝一線治療方案為聚乙二醇幹 擾素聯合利巴韋林（PR 方案），治癒率較低且幹擾素的副作用較多。而 DAAs 通過直接抑制 HCV 蛋白酶、RNA 聚合酶（核苷類似物）或病毒的其他位點來清除 HCV，持續病毒學應答（SVR）達 90%以上，可實現臨床治癒。目前國際上已將 DAAs 作為C肝一線用藥，開啟了C肝的治癒時代。
全球C肝藥物市場呈脈衝式放量。2013 年吉利德索磷布韋（Sovaldi，又稱「吉一代」）獲批開啟了 DAAs 治癒C肝新時代，促使 2014 年全球C肝藥物市場大幅增長超 400%，達到約 168 億美元。在 吉二代 Harvoni（來迪派韋/索磷布韋）的助推下，全球C肝藥物市場 2015 年達到巔峰的 237 億美 元，其中 Harvoni 單個品種達到 139 億美元。但從 2016 年開始，全球C肝市場衝高回落，一方面 是由於 2016 年默沙東C肝新藥 Zepatier（艾爾巴韋/格拉瑞韋）上市，加劇的市場競爭導致C肝產 品整體降價；另一方面，由於C肝 DAAs 的高治癒率，用藥患者人數逐步減少。從較長周期的市場 演變來看，C肝作為長期無解的疑難雜症，隨著技術進步進入治癒時代，會出現脈衝式放量然後回 落的情形，本質是對存量患者的一次性放量。
國內抗 HCV DAAs 藥物市場規模較小。2017 年 BMS 的達拉他韋和阿舒瑞韋國內上市，標準著我 國進入 DAAs C肝治療的新階段，進入無幹擾素口服時代。DAAs 上市晚是國內C肝直接抗病毒藥 物市場規模小的主要原因。 2019年前三季度，樣本醫院DAAs銷售規模僅1714萬元，同比增長48%。
國內C肝抗病毒藥物市場有望迎來快速擴容。B肝因 NAs 上市早且有疫苗，整體防控形勢較好。而 C肝長期以來具有篩查率低、就診率低、治療率低的特點。目前我國 HCV 感染者在 1000 萬左右， 且每年新發病例超過 20 萬例，仍保持緩慢增長態勢，治療需求旺盛。隨著更多 DAAs 藥物上市， 國內C肝抗病毒藥物市場有望複製全球市場的脈衝放量過程。
國內 DAAs 仍以進口為主，國產歌禮製藥取得突破。據我們統計，截至 2019 年底我國共有 12 款 DAAs 獲批，其中 11 款為進口藥，包括吉利德丙一代到丙四代全部產品，丙四代 Vosevi 於 2019 年 12 月 18 日國內獲批。國產創新藥僅達諾瑞韋 1 款，由歌禮製藥研發。據《C型肝炎防治指南（2019 年版）》推薦，優先使用無幹擾素的泛基因型方案。因此，索磷布韋/維帕他韋、格卡瑞韋/哌侖他韋、 索磷布韋聯用達拉他韋等能夠覆蓋 1-6 型全部基因型的藥物需求進一步提升。
納入醫保，提升 DAAs 可及性，國內C肝市場有望做大。2019 年底新一輪醫保談判中首次納入丙 肝藥物，最終共有 3 款藥物談判成功，分別是默沙東的艾爾巴韋/格拉瑞韋（擇必達）、吉利德的索 磷布韋/維帕他韋（丙通沙）和來迪派韋/索磷布韋（夏帆寧），降價幅度均在 85%以上，歌禮製藥的 達諾瑞韋遺憾出局。我們認為納入醫保的 DAAs 將迎來快速放量，市場份額迅速提升，同時藥物可 及性的提高也將把C肝藥物市場蛋糕做大。
國內藥企積極研發C肝新藥，國產全口服 DAAs 即將實現。從我們統計的已經進入三期臨床的C肝 新藥研發情況來看，凱因科技的 KW-135 膠囊、歌禮製藥的拉維達韋、東陽光藥的依米他韋均已提 交上市申請，且都納入優先審評。率先上市的國產C肝創新藥有望分析市場擴容紅利。
3.3 AIDS：慢病化有望促進市場規模提升
國內抗 HIV 藥物約 20 億元，與全球市場規模差距明顯。根據 PDB 數據，2018 年國內樣本醫院抗 HIV 病毒市場 6.08 億元，對應實際市場規模約 20 億元，與全球約 200 億美元的市場規模相比差距 明顯。截至 2019 年 10 月，我國報告存活 HIV 感染者 95.8 萬人，年新發病例在 15 萬例左右，仍保 持低速增長。
國內抗 HIV 藥物仍以替諾福韋為主，拉米夫定市場份額逐步萎縮。從 2019 年前三季度品種格局來 看，替諾福韋佔據 79.42%的市場空間，其次是拉米夫定的 10.11%，其餘品種市場佔比較小。值得 注意的是拉米夫定 2012 年的市場佔比高達 96.95%，後逐步被替諾福韋取代，我們認為主要原因是 替諾福韋於 2012 年被列入一線治療藥物，並由國家免費提供。正是因為替諾福韋、拉米夫定等藥 物由國家免費提供，使得新上市抗 HIV 藥物放量較慢。
GSK 佔據替諾福韋 54%市場份額。成都倍特、Pahteon、正大天晴分別佔比 16%、8%和 7%。
全球抗 HIV 藥物逐步進入整合酶時代。目前國內抗反轉錄病毒藥物約 20 種，具體包括 NRTIs（核 苷類反轉錄酶抑制劑）、NNRTIs（非核苷類反轉錄酶抑制劑） 、PIs（蛋白酶抑制劑） 、INSTIs（整合 酶抑制劑）和 FIs（膜融合抑制劑）及其複方製劑。隨著全球抗 HIV 新品研發加速，治療趨勢正在 發生變化，抗反轉錄病毒藥物正進入整合酶抑制劑時代，主要是以為整合酶具有更強的抗病毒作用、 更小的毒副反應、更不易耐藥等優點。另外，在雞尾酒療法背景下，固定劑量複方製劑也成為趨勢。
從近 2-3 年國內上市新藥可以證明以上兩點。2018 年全球抗 HIV 藥物 Top5 均已在國內上市，分別 是捷扶康（吉利德）、綏美凱（GSK）、舒發泰（吉利德）、特威凱（GSK）和普澤力（強生），銷售 額分別為 46.24 億、35.11 億、29.97 億、21.80 億和 19.55 億美元。2017 年 GSK 首個不含 NRTIs 的二合一新藥 Juluca（多替拉韋/利匹韋林）上市，該藥仍是以整合酶抑制劑多替拉韋為基礎，與目 前 3 藥或 4 藥聯用的一線療法相比，患者依從性大大提升，且毒副作用降低，未來有望引入國內。
醫保覆蓋範圍擴大有望促進新藥放量。我們認為在新上市抗 HIV 藥物全面優於現有藥物的基礎上， 限制其放量的主要原因是價格。因此，納入醫保有望促進新上市藥品放量。2019 年底新一輪醫保談 判中，吉利德艾考恩丙替片通過降價進入醫保，有望被其他競爭者效仿。伴隨著新藥可及性的提升 和愛滋病慢病化，國內抗 HIV 市場規模有望逐步提升。
國內企業積極研發抗 HIV 新藥。除進口藥物之外，國內企業也在積極研發抗 HIV 新藥，其中江蘇艾 迪的 ACC007 和真實生物的阿茲夫定都處於臨床 3 期，上市在即，兩個品種都是 NRTIs 類藥物。
3.4 流感：快速增長的抗病毒藥物領域
得益於流感患者人數提升，抗流感病毒藥物快速增長。2019 年前三季度國內樣本醫院抗流感病毒藥 物市場規模為 7.56 億元，同比增長 89.98%，2012-2018 年 CAGR 高達 85.23%。我們認為抗流感 病毒藥物市場快速增長一方面是因為近幾年流感流行趨勢加劇，另一方面抗病毒藥物使用佔比提升。
奧司他韋是我國主要抗流感病毒藥物。從品種佔比來看，奧司他韋處於絕對領先地位，2019 前三季 度樣本醫院抗流感病毒藥物市場中佔比 83.92%，較 2018 年有所下降。南新製藥佔據帕拉米韋 100% 份額，其 1.1 類創新藥帕拉米韋氯化鈉注射液 2013 年獲批後，市場份額提升明顯，2019 年前三季 度超過 15%。阿比多爾、金剛乙胺佔比則逐步下滑。
奧司他韋曾是全球最重磅抗流感藥。奧司他韋原由吉利德研發，屬於神經氨酸酶抑制劑類藥物，後 轉給羅氏全球商業化，商品名達菲，1999 年在瑞士和美國獲批。因流感季節性流行特點，達菲每年 銷售額之間波動較大，但難掩其作為史上最重磅抗流感藥物的光芒。2009 年達菲全球銷售額達到巔 峰的約 32 億瑞士法郎（約合 29 億美元），後受專利懸崖及流感疫苗影響銷售額大幅下滑，2018 年 僅 3.78 億瑞士法郎。
東陽光藥主導奧司他韋市場。原研達菲 2001 年進入中國，2006 年東陽光藥和中西三維獲羅氏授權 實現國產化。從奧司他韋企業格局來看，2019 年前三季度東陽光藥佔比 84.91%，剩下市場則由羅 氏佔據，目前進口替代完成程度較高。
3.5 抗皰疹病毒藥物：以「洛韋」類藥物為主，市場規模保持穩定
抗皰疹病毒藥物規模約 20 億元。以「洛韋」類核苷類似物為主，包括阿糖胞苷和阿糖腺苷，其中膦 甲酸鈉是唯一的非核苷類似物抗皰疹病毒品種。2019 年前三季度樣本醫院抗皰疹病毒藥物銷售規模 為 4.24 億元，同比下滑 5.72%，近幾年市場規模整體保持穩定，對應實際市場空間在 20 億元左右。
更昔洛韋佔比升至榜首。從 2019 年前三季度樣本醫院市場來看，更昔洛韋、阿糖腺苷、伐昔洛韋 市佔率分列前三位，分別佔比 23.12%、20.53%和 16.30%。更昔洛韋市佔率首次超過阿糖腺苷和阿 糖胞苷，主要是因為阿糖胞苷和阿糖腺苷銷售規模有不同程度下滑
阿糖胞苷仿製藥佔比提升，藥品均價下降壓縮品種規模。2019 年前三季度阿糖胞苷銷售額大幅下滑 41.60%，主要是因為仿製藥國藥一心銷量佔比由 2018 年的 24.84%大幅提升至 2019 年前三季度的 69.41%，均價的下降壓縮了品種的市場規模。
3.6 廣譜抗病毒藥物：幹擾素和利巴韋林是代表性品種
幹擾素
幹擾素是肌體感染病毒時，宿主細胞通過抗病毒應答產生的一組結構類似、功能相近的低分子糖蛋 白，是抗病毒感染最重要的一種免疫因子。根據蛋白質一級結構的不同，幹擾素可分為α、β、γ 三種不同的類型，分別由白細胞、成纖維細胞和免疫淋巴細胞產生。目前臨床上抗病毒治療使用的 主要是α-幹擾素。通過基因工程技術製備的重組幹擾素與天然幹擾素具有相同的分子結構和生物學 作用，因此臨床應用以重組幹擾素為主。根據個別胺基酸的不同，重組α-幹擾素又可分為α2a、α 1b、α2b，抗病毒效果大致相同。通過聚乙二醇化（PEG），可以使幹擾素藥物濃度維持平穩，半 衰期變長，降低免疫原性。目前聚乙二醇幹擾素有聚乙二醇幹擾素α2a 和聚乙二醇幹擾素α2b。
國產長效幹擾素上市促使整體用藥金額下降。2013 年以來，隨著治療B肝的核苷類似物口服藥物和 抗病毒C肝口服藥物相繼上市，幹擾素需求增速趨緩。2016 年開始，隨著國產聚乙二醇幹擾素的獲 批，帶動整體銷售金額進一步下降。2018 年樣本醫院α-幹擾素銷售規模為 5.96 億元，同比下滑 2.32%。
除聚乙二醇幹擾素α2a 外，其他α-幹擾素均以國產為主。從 2018 年樣本醫院市場來看，羅氏仍佔 據聚乙二醇幹擾素-α2a 全部市場份額，其他品種中，除先靈葆雅在聚乙二醇幹擾素-α2b 銷售額佔 據 1.91%的份額外，其餘均為國產。
利巴韋林
利巴韋林又名病毒唑，是廣譜強效的抗病毒藥物，對許多 DNA 和 RNA 病毒有抑制作用，但機理尚 不清楚。利巴韋林通常配合α-幹擾素治療C肝或人類呼吸道融合病毒（RSV）。隨著新型抗病毒藥 物的上市，利巴韋林市場規模持續萎縮， 2019 前三季度樣本醫院銷售額 1298 萬元，同比下滑 11.32%。
獲批企業眾多，上藥信誼佔比超 50%。目前國內擁有利巴韋林批文的企業有幾十家，其中上藥信誼 佔比超過 50%，天濟藥業佔比 12%，其他企業佔比較低。
四、 新型冠狀病毒的抗病毒治療分析
2019 年 12 月底以來，湖北省武漢市及全國其他地區陸續出現 2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV） 感染的肺炎病例。冠狀病毒是一大類病毒，其粒子形狀並不規則，直徑約 60-220nm。病毒具有包膜 結構，上面有三種蛋白：刺突糖蛋白(S 蛋白，Spike Protein)、小包膜糖蛋白(E 蛋白，Envelope Protein) 和膜糖蛋白(M 蛋白，Membrane Protein)，少數種類還有血凝素糖蛋白(HE 蛋白，Haemaglutinin－esterase)。冠狀病毒的遺傳物質為 RNA，由 N 蛋白包裹。2019-nCoV 是目前已知的第 7 種可以感 染人的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑 50-200nm。
2019-nCoV 與 SARS-CoV 同源性相對較高。上海巴斯德研究所研究了早期公布的 6 個 2019-nCoV 基因組序列，並於兩種已知可在人群中傳播的冠狀病毒 SARS 和 MERS 比較。研究結果顯示，新型 冠狀病毒與 SARS 和 MERS 全基因組分別有約 70%和 40%的序列相似性，揭示出新型冠狀病毒與 SARS 有相對更高的同源性。新型冠狀病毒被歸到β屬冠狀病毒中，從進化樹位置上看，2019-nCoV 與 SARS 和類 SARS 病毒的類群相鄰，它們在進化上共同的外類群是一個寄生於果蝠的 HKU9-1 冠 狀病毒。而武漢病毒所在 BioRxiv 平臺上發表的研究成果進一步證實，新型冠狀病毒與 SARS 一樣， 都是通過病毒 S 蛋白與人體 ACEII 蛋白結合，從而侵入人體。
蝙蝠可能是新型冠狀病毒的來源。與新型冠狀病毒同源性較高的冠狀病毒均來自於蝙蝠，因此 2019-nCoV 的來源可能也是蝙蝠。在武漢病毒所研究提供的信息中，新型冠狀病毒與一種在雲南發 現的蝙蝠冠狀病毒有 96%的同源性，基本上可以確定蝙蝠就是新型冠狀病毒的來源。而從蝙蝠到宿 主，中間可能存在多種媒介。
目前 2019-nCoV 尚無確認有效的抗病毒治療方法。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五 版）》在抗病毒治療方面推薦試用α-幹擾素、洛匹那韋/利託那韋，或可加用利巴韋林。
洛匹那韋/利託那韋應用依據非典時期一項臨床研究
洛匹那韋/利託那韋是一個複方製劑，洛匹那韋和利託那韋均為 PIs，低劑量的利託那韋還可以通過 抑制肝臟對洛匹那韋的代謝來提高洛匹那韋的血藥濃度，這也是兩者聯合用藥治療 HIV 感染的原因。
洛匹那韋/利託那韋可用於治療 2019-nCoV 的依據來自非典時期的一項臨床研究。該臨床實驗中， 41 名中國香港「非典」患者接受 3 個星期的治療，方案是洛匹那韋/利託那韋+利巴韋林，結果發現， 經治療後患者嚴重臨床表現（ARDS 或死亡）發生率僅 2.4%。對比之下，2003 年 4 月 16 日之前接 受常規利巴韋林治療的 111 個患者嚴重臨床表現發生率為 28.8%。2019-nCoV 與 SARS、HIV 同屬RNA 病毒，在病毒複製、組裝過程中可能使用一些類似的蛋白功能，因此洛匹那韋/利託那韋被用於 治療新型冠狀病毒。但目前洛匹那韋/利託那韋尚未在國內獲批用於新型冠狀病毒的治療，其臨床效 果還需更多臨床試驗加以證明。
洛匹那韋/利託那韋原研是艾伯維的克力芝，目前國內尚無仿製藥。從樣本醫院銷售情況來看，克力 芝整體銷售規模不大。2019 年前三季度銷售額 129 萬元，同比增長 23.49%。我們認為本次新型冠 狀病毒將對其銷售額具有顯著提振作用。
瑞德西韋給新型冠狀病毒治療帶來希望
瑞德西韋（Remdesivir）是一種核苷酸類似物前藥，原理是抑制 RNA 的 RNA 合成酶（RdRp），原 是吉利德針對伊波拉病毒所開發，目前尚未在全球範圍內獲批上市。
2020 年 2 月 2 日，中日友好醫院公告，將在武漢疫區牽頭瑞德西韋（Remdesivir）治療 2019-nCoV 新型冠狀病毒臨床研究。同日，CDE 受理其臨床試驗申請。2020 年 2 月 5 日，中日友好醫院王辰、 曹彬團隊宣布啟動瑞德西韋治療 2019 新型冠狀病毒感染研究。瑞德西韋試驗將入組輕、中症患者 308 例，重症患者 453 例，為隨機、雙盲試驗。
瑞德西韋國內快速推進臨床動力源自美國首例新型冠狀病毒患者治療情況。2020 年 1 月 31 日，頂 尖醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》在線發表了一篇關於美國受理新型冠狀病毒患者治療的文章。其 中，該患者在住院第 7 天開始使用瑞德西韋，第 8 天臨床狀況得到顯著改善，除了間歇性乾咳和流 鼻涕，已沒有其他症狀。
瑞德西韋治療效果仍有待觀察。雖然美國患者臨床表現給國內新型冠狀病毒治療帶來希望，但瑞德 西韋的臨床效果仍有待臨床試驗加以證明。同時，考慮到瑞德西韋最早 4 月底結束臨床，屆時或許 國內新型冠狀病毒疫情已經得到有效控制，其能否在臨床大規模應用同樣存疑。
博瑞醫藥已成功開發瑞德西韋原料藥合成工藝技術和製劑技術。2020 年 2 月 12 日博瑞醫藥公告， 其已成功仿製開發了瑞德西韋原料藥合成工藝技術和製劑技術，並已批量生產出瑞德西韋原料藥， 製劑的批量化生產正在進行中。此外，博騰股份於 2015 年開始為吉利德瑞德西韋提供 CDMO 服務， 並於 2016 年多次交付臨床需求的高級中間體，其於 2020 年 2 月 4 日公告收到吉利德關於相關抗病 毒藥物的正式業務詢盤。
五、 投資建議
新型冠狀病毒肺炎疫情的持續，將大幅增加α-幹擾素、洛匹那韋/利託那韋、利巴韋林、瑞德西韋 等相關抗病毒藥物的使用，建議關注特寶生物、未名生物、安科生物、博瑞醫藥等；同時，新冠疫 情將提升市場對抗病毒藥物領域的關注度，尋求研發布局進度領先和已有廣泛市場基礎的企業。
1）B肝領域，雖然受藥品降價影響市場有所下滑，但整體需求量仍在提升，新獲批的丙酚替諾福韋 前景廣闊，建議關注正大天晴、科倫藥業；
2）C肝領域，國內認知率、診療率有望提升，帶動 DAAs 放量，建議關注國內C肝新藥研發進度靠 前的企業，如歌禮製藥；
3）AIDS 領域，慢病化及新型抗 HIV 藥物的可及性提升有望帶來市場擴容，建議關注華海藥業，以 及即將在科創板上市的前沿生物；
4）流感領域，奧司他韋快速放量，建議關注東陽光藥。
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（報告來源：平安證券）
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