自古以來，便有「太子者，國之根本」之說，而在冊立太子之時，則一貫堅持「立嫡立長」的原則。然而，明神宗朱翊鈞因長子朱常洛是宮女所生而不喜，又因寵愛鄭貴妃，便想廢長立幼以鄭貴妃之子朱常洵為太子，卻遭到朝中大臣的激烈反對，就此引發了長達二十九年的國本之爭。
一夜風流偶得長子，明神宗事後卻不想認帳
萬曆九年（1581年）的一天，年僅18歲的明神宗前往慈寧宮向慈聖皇太后請安，卻沒想到太后不在宮中。一時間，精蟲上腦的明神宗竟然寵幸了慈寧宮宮女王氏，不過事後朱翊鈞便後悔了，他並未按常理賞賜信物給王氏，而是匆匆離開了慈寧宮。
朱翊鈞自感此事不太光彩，再加上李太后和首輔張居正平日對其管教甚嚴，因此明神宗朱翊鈞事後根本不願提及此事，然而卻沒想到這一次風流，王氏竟然就此珠胎暗結。隨著時間的推移，王氏便因體型變化而再也無法隱瞞，只得將事情向李太后和盤託出。
李太后自己也是宮女出身，不僅對王氏的境況深表理解，而且想方設法的讓兒子認了此事。一日，李太后趁著與兒子酒宴提起此事，朱翊鈞起先還想抵賴，直到李太后命人拿出《內起居注》，朱翊鈞這才不得不認。在李太后的勸說下，朱翊鈞勉強封王氏為恭妃。
數月之後，王恭妃誕下一子，取名朱常洛。因當時宮中均稱宮女為「都人」，明神宗便常常稱朱常洛為都人子，由此可見他對這對母子的厭惡。
明神宗意圖廢長立幼，就此引發國本之爭
正所謂母憑子貴，按理來說生下皇長子的王恭妃應該水漲船高，尤其是在皇后並未生子的情況下。然而，就在萬曆九年（1581年）八月，鄭氏通過選秀進入皇宮，並迅速受寵於後宮，三年之內便先後被晉封為淑嬪、德妃、貴妃，與王氏的境遇簡直是天壤之別。
萬曆十四年（1586年）正月，鄭貴妃生下朱常洵，朱翊鈞對此高興無比，同年三月便再度晉封鄭氏為皇貴妃。也正因此，明神宗朱翊鈞竟然起了廢長立幼之心，就此引發了長達近三十年的國本之爭。
很快，便有流言說明神宗與鄭貴妃私下約定，將立鄭貴妃之子朱常洵為太子，再聯想到申時行曾在朱常洵出生前請立太子而被拒，王恭妃長期未受封，而鄭貴妃剛剛生子便被晉封皇貴妃等事，立即便引起了朝臣們的警覺。
廢長立幼不僅違背了自古以來的「立嫡立長」原則，更是違背了朱元璋在《皇明祖訓》中的祖制，立即引爆了朝堂。就在鄭貴妃被冊封的當天，戶科給事中姜應麟、吏部員外郎沈璟等人便紛紛上書請立太子，其中姜應麟措辭極為激烈，直接激怒朱翊鈞，被貶為大同廣昌典史。
朱翊鈞的打壓不僅沒能壓制住朝臣，反而激起了朝臣的鬥志，吏部員外郎沈璟、刑部主事孫如法相繼上言，結果再度被罰。朱翊鈞的態度猶如一石激起千層浪，朝中大臣立即紛紛上書，建議朱翊鈞今早冊立長子朱常洛為太子，以破除流言。而在上書請立太子的同時，大臣們更是指責後宮幹政，直指寵冠後宮的鄭貴妃。
對於猶如紙片一般砸來的奏章，明神宗朱翊鈞也懶得再進行批覆，一律置之不理，而朝臣們則是前僕後繼，在奏摺不斷的同時，更是在朝會時不斷提及，結果朱翊鈞一氣之下乾脆眼不見心不煩，連朝會也不參加了。
朱常洛被立為太子，梃擊案後國本之爭結束
在這場曠日持久的交鋒中，申時行、王家屏、趙志皋、王錫爵等四任內閣首輔被迫辭退，中央即敵方官員三百多人參與其中，其中一百多人被罷官、廷杖、解職、發配充軍。直到萬曆二十九年（1601年），在李太后的幹預下，朱翊鈞這才不得不立皇長子朱常洛為長子。
朱常洛被立為太子之後，其他諸子也相繼被加封為王，其中朱常洵為福王、朱常浩為瑞王、朱常潤為惠王、朱常瀛為桂王。然而，被立為太子的朱常洛仍然備受冷落，除了太子的名義之外，根本沒有享受到與之相對應的待遇，而福王朱常洵則長期逗留京師，根本不離京就藩。
為了防止事情發生變故，大臣們又紛紛上書要求福王儘快離京，然而朱翊鈞卻是一拖再拖，直到萬曆四十二年（1614年），大臣們以鄭皇貴妃和福王朱常洵意圖謀害太子為名再度上書彈劾，福王朱常洵這才前往洛陽就藩。
萬曆四十三年（1615年）五月，男子張差手持木棍闖入太子朱常洛所居住的慈慶宮，擊傷守門太監，意欲行刺太子，幸好太子內侍韓本用及時趕到將其逮捕，史稱梃擊案。後經審訊，張差交代說是有一老太監收買自己，並將自己帶到慈慶宮，指示自己打殺遇到之人，尤其是穿黃袍者（太子朱常洛），但卻並未交代收買自己的太監是誰。
之後，萬曆帝又令員外郎陸夢龍再度提審，這才誘使其說出實情，原來背後指使之人便是鄭貴妃手下的太監龐保和劉成。於是，朝臣們懷疑鄭貴妃仍不死心，這是想要謀殺太子朱常洛，王志、何士晉、張問達等人更是職責外戚鄭國泰「專擅」。
後太子朱常洛出面，鄭貴妃這才得以逃過一劫，只是處死了張差一人。然而，鄭貴妃雖然未因梃擊案受到懲處，但她的勢力卻就此一蹶不振，朱常洛的太子之位這才得以穩固。至於梃擊案到底是鄭貴妃指使，還是太子自導自演的苦肉計，則已經無人知曉了。