非布司他上市以來,高尿酸患者的治療方式中，醫生有了新的用藥選擇，為患者排除尿酸高的問題，隨著應用患者的增加，不良反應也逐漸被發現。
一、2019年4月16日，國家藥品監督管理局發布藥物警戒快訊，第3期中發布有如下內容，美國警告非布司他心血管和全因死亡風險
2019年2月21日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息，警告抗痛風藥非布司他可能增加患者死亡的風險，並要求限制非布司他的使用。
FDA得出結論認為，與另一種痛風藥別嘌醇相比，使用非布司他會增加死亡風險。這一結論是基於FDA對一項安全性臨床試驗結果的深入評估，該試驗發現使用非布司他與心臟相關死亡以及全因死亡的風險增加有關。FDA已於2017年11月發布了安全性警示信息，此次是對該信息的更新。FDA正在更新藥品說明書信息，要求增加黑框警告和新的患者用藥指南；同時FDA還將限制非布司他的使用，即僅用於使用別嘌醇治療無效或發生嚴重不良反應的患者。
FDA於2009年批准非布司他（商品名Uloric）用於成人痛風的治療。痛風的發生是體內尿酸積聚，並導致一個或多個關節出現急性紅腫和疼痛。非布司他通過降低血液中的尿酸水平而發揮作用。痛風是一種慢性疾病，在美國約有830萬成年人受到該疾病影響。治療痛風的藥物數量有限，對這種疾病的治療需求尚未滿足。
在2009年批准非布司他上市時，FDA就要求在處方信息中包括了一個關於非布司他治療患者可能發生心血管事件的警告和注意事項，並要求製造商武田製藥公司進行一項大規模的上市後安全性臨床試驗。非布司他和別嘌醇在痛風和心血管疾病患者中的心血管安全性試驗（CARES）是一項多中心、隨機、雙盲且以心血管事件為終點的試驗，在6190名使用非布司他或別嘌醇治療的痛風患者中進行。該臨床試驗在美國、加拿大和墨西哥開展，於2010年4月開始，2017年7月結束。主要終點是心血管不良事件（MACE）的複合終點：心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和不穩定心絞痛伴緊急血運重建。次要終點包括MACE複合終點中的單因素心血管不良事件死亡和全因死亡。研究設計為非劣效性試驗，非劣效性界值為1.3。結果表明，儘管研究符合預先規定的非劣效性界值，但心血管死亡顯著增加（見下表）。此外，總體死亡率顯著增加，主要是受心血管死亡率增加的影響。
FDA提醒患者，如果有心臟病或中風病史，應告知醫生權衡使用非布司他獲益與風險。在服用非布司他期間出現胸痛、呼吸急促、心跳過快或不規則、身體一側麻木或虛弱、頭暈、說話困難、突發性劇烈頭痛等症狀，應立即就醫。未諮詢醫生前不要擅自停藥，以免痛風症狀惡化。FDA提醒醫務人員，非布司他僅用於別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應告知患者注意其心血管風險，出現上述症狀立即就醫。
二、2019年12月27日，國家藥品監督管理局發布藥物警戒快訊，第11期（總期第199期）中再次發布關於非布司他如下內容：加拿大警示非布司他增加心血管死亡風險
加拿大衛生部於11月4日發布信息，將通過致醫務人員信函方式警示非布司他（ULORIC ?）增加心血管死亡風險。醫務人員包括心臟病學家、內科醫師、血液病學家、風溼病學家、家庭醫生、全科醫生、護士和藥劑師。
一項多中心、隨機、雙盲的上市後臨床研究（CARES試驗）的結果發現，在使用非布司他或別嘌醇治療的痛風和既往心血管疾病患者中，非布司他的心血管死亡風險與別嘌醇相比增加。
在此之前，非布司他用來降低痛風患者的血清尿酸水平的一線治療。現在根據CARES研究的結果，非布司他用來降低痛風患者的血清尿酸水平，但僅用於對別嘌醇反應不充分或不耐受的，或不適用別嘌醇治療痛風患者的二線治療。
為進一步縮小非布司他適應症的使用範圍，對其加拿大產品專論（CPM）內容進行了相應改變，以進一步降低CARES研究中確定的風險。在CPM的嚴重警告和預防措施框中加入了增加的風險。CPM中的警告和預防措施、不良反應、臨床試驗和消費者信息部分也已更新。
在服用非布司他的患者中已有心臟病發作、中風和心臟相關死亡的報導。患者如果有心臟病或中風病史，應告知醫生。在服用非布司他期間如出現胸痛、暈厥或頭暈、加快或不規則心跳、說話困難、視力突然模糊或頭痛等心血管疾病症狀，應停止服藥，並立即就醫。
建議醫務人員：
1.非布司他僅用於對別嘌醇反應不充分或不耐受的，或不適用別嘌醇治療的成人痛風患者（二線治療）。
2.不建議非布司他用於缺血性心臟病或充血性心力衰竭患者。
3.監測服用非布司他患者的心肌梗死、中風和心力衰竭等症狀。
三、美國2020年版痛風管理指南指出，非布司他非一線用藥且存在增加心血管事件發生風險
2020年5月，美國風溼病學會（ACR）在線發布了2020年版痛風管理指南，指出：
1、對於痛風急性發作期，強烈建議選擇低劑量秋水仙鹼進行治療。
2、對於無症狀高尿酸血症患者，不推薦進行藥物降尿酸治療；主要原因：1）雖然血尿酸升高的人發生心腦血管疾病的風險高於其他人，但尚未證實藥物降尿酸治療可降低心血管疾病發生風險。2）有些降尿酸藥（如非布司他）可增加心血管事件發生風險，有些降尿酸藥（如苯溴馬隆）可引起嚴重肝損害。3）痛風急性發作可由血尿酸水平突然升高誘發，也可由血尿酸水平突然降低誘發。
3、對伴有CVD病史者，在可行的前提下將非布司他轉換為其他藥物，主要原因：相比別嘌醇，使用非布司他治療的患者發生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高。
國內臨床中，對於無症狀高尿酸血症患者的降尿酸治療，持更為積極的態度。2019年版《中國高尿酸血症與痛風診療指南》建議無症狀高尿酸血症患者出現1）血尿酸水平≥540μmol/L；2）或血尿酸水平≥480μmol/L，且有下列合併症之一：高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害(≥CKD2期)時，起始降尿酸藥物治療。
臨床用藥指南的指導，使用非布司他對無症狀患者、伴有CVD病史者進行治療的可能性將加大，無形中將在短時間內增加患者的心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率。
基於以上藥物警戒信息和臨床指南，建議醫生在給患者使用非布司他時應警惕其心血管風險，患者在使用非布司他前應完全告知醫生相關心血管疾病信息。
統籌：梁如意
責編：朱曉娟