《柳葉刀》最新研究,能洗脫非布司他的「黑框警告」嗎?

2021-01-09 澎湃新聞

原創 不悔 醫學界風溼與腎病頻道

兩大研究battle，誰能更勝一籌？

非布司他和別嘌醇都是痛風、高尿酸血症患者降尿酸治療最為廣泛應用的藥物。在臨床上，非布司他降尿酸療效表現優異，尤其適用於難治性或不耐受別嘌醇的患者以及慢性腎功能不全患者。但其在早期臨床試驗中的潛在心血管風險始終「如鯁在喉」，一定程度上限制了非布司他的應用。

11月9日，FAST研究，一項比較非布司他和別嘌醇長期心血管安全性的大型跨國試驗結果正式在《柳葉刀》發表。研究結果表明，非布司他在主要心血管結局方面不劣於別嘌醇，長期服藥也與死亡或嚴重不良事件的風險增加無關。這或許提示我們「應重新考慮並修改，避免在合併心血管疾病的痛風患者中使用非布司他的監管建議」。

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CARES研究重「錘」之下

非布司他遭FDA黑框警告

2009年，非布司他在美國獲批上市，是繼全球第一代抗痛風藥別嘌醇上市40年後，首個批准用於痛風及高尿酸治療的藥物。

2019年，美國食品藥品監督管理局（FDA）警告了非布司他的心血管和全因死亡風險，同時加拿大衛生部也警示了其會增加心血管死亡風險。

FDA指出，應在藥品說明書上增加非布司他用於治療痛風會增加死亡風險的黑框警告，將非布司他的應用限制在經其他治療無效或別嘌醇治療後有嚴重不良反應的患者，並指出在服用非布司他出現胸痛、呼吸急促、心跳加快或心律不齊、單側麻木或無力、說話困難、突發劇烈頭痛等症狀時，應立即尋求緊急醫療處理；同時，FDA也提醒醫務人員，非布司他僅用於別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應告知患者注意其心血管風險。

FDA的這一措施很大程度是源於CARES研究的發表，即合併心血管疾病的痛風患者使用非布司他和別嘌醇心血管安全性（Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities）研究。

該研究於2018年3月正式在線發表，總共納入6190例合併心血管疾病的痛風患者，隨機分為2組，分別予以非布司他或別嘌醇治療。主要的臨床終點指標是心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或伴不穩定型心絞痛所致緊急血運重建，次要終點指標包括主要心血管事件和全因死亡率等。

表1：非布司他與別嘌醇的研究主要和次要終點

研究結果顯示，對於合併心血管疾病的痛風患者，非布司他組心血管事件總發生率與別嘌醇組相當（RR＝1.03，95%CI：0.87～1.23，P＝0.66），但全因死亡風險（RR＝1.22，95%CI：1.01～1.47，P＝0.04）和心血管死亡風險（RR＝1.34，95%CI：1.03～1.73，P＝0.03）顯著高於別嘌醇組；而對於療效的評估結果顯示，應用非布司他治療患者更容易達到降尿酸目標值。

在心血管死亡的亞組分析中，非布司他組使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療患者心血管事件死亡率為13.1%（112/856），別嘌醇組為10.5%（95/908），非布司他組中合併使用NSAIDs患者的心血管事件死亡率更高（RR＝2.17，95%CI：1.28～3.68，P＝0.032）。非布司他組未使用低劑量阿司匹林患者的心血管事件死亡率較高，提示低劑量阿司匹林可能對非布司他心血管事件有防護作用。

上述CARES研究結論以及美國FDA針對該研究的討論和應對措施，提示在非布司他的臨床應用中，需要警惕其心血管風險，處方前需要充分評估患者是否有基礎心血管疾病。

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《柳葉刀》最新研究

或為非布司他「平反」？

源於歐洲藥品管理局（EMA）對於非布司他安全性再評估的建議，一項前瞻性、隨機、開放標籤的雙盲試驗（FAST研究）在歐洲多國開展。2011年-2018年期間，共納入6128例已接受別嘌醇治療、至少有一項額外的心血管危險因素且≥60歲的痛風患者。其中85.3%為男性，33.4%此前患有心血管疾病，既往服用別嘌醇的中位時間為6年。

受試者被1:1地隨機分組接受別嘌醇（3065例，劑量在100mg-300mg）或非布司他（3063例，起始劑量80mg/天，2.5%患者因尿酸達標需要增至120mg/天）。截至2019年12月31日，所有患者中位隨訪時間為1324天。

在研究的主要終點上，非布司他和別嘌醇兩組患者發生因非致死性心梗或急性冠狀動脈症候群而住院、非致死性中風或心血管死亡的數量分別為172例（1.72例事件/每100患者年）和241例（2.05例事件/每100患者年），非布司他組發生上述心血管事件風險低15%，不劣於別嘌醇組。

圖1：非布司他和別嘌醇研究主要終點對比

在既往患有心梗、中風或急性冠狀動脈症候群的痛風患者亞組中，非布司他也並未增加不良心血管事件的風險；此外，非布司他組和別嘌醇組分別有222例（7.2%）和263例（8.6%）患者死亡。結合FAST研究的多項數據可知，暫未觀察到非布司他任何增加死亡的信號。

在尿酸水平控制上，比起別嘌醇組，非布司他組患者的尿酸水平下降幅度顯著；此外，非布司他組患者痛風發作頻率更低，至少有過1次痛風發作的患者為1017例患者（17.95次發作/每100患者年）和1044例患者（19.85次發作/每100患者年）（非布司他組 VS 別嘌醇組）。

因此，研究人員直言，這或許提示我們「應重新考慮並修改，避免在合併心血管疾病的痛風患者中使用非布司他的監管建議」。

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兩大研究battle

非布司他心血管安全性到底如何？

《柳葉刀》同期發表的評論文章中有學者指出，此次FAST研究所使用的非布司他劑量比CARES試驗更高，但仍沒有證據表明非布司他增加心血管事件風險。這兩個研究互相印證的結論，非常有臨床指導意義。

而在次要終點上，CARES研究中所觀察到的心血管死亡和全因死亡風險增加，在FAST研究中並未觀察到。

一是考慮到CARES研究中有45%的患者後期失訪，實際上並不能很好地在更長的時間窗裡來評估死亡風險，但FAST研究的隨訪質量非常高；

二是CARES研究和FAST研究中的患者基線情況並不一致：CARES研究納入的患者痛風更嚴重，高尿酸水平對於心血管風險也有重要影響；此外，CARES研究所有患者都有心血管疾病史，而FAST研究患者整體健康狀況更好，因此也可能是對於已經合併嚴重心血管疾病的痛風患者，很難在研究中進一步觀察到非布司他帶來的額外心血管事件風險。

此外，這兩項研究存在一定局限性，比如它們都主要納入了白人、男性患者，試驗結果不能完全類推到其他人群（特別是亞洲人群）。同時值得注意的是，這兩項試驗均未包括安慰劑組，因此無法評估降低尿酸帶來的潛在心血管風險/獲益。

綜上所述，對於非布司他在中國應用的心血管安全性來說，我們需要進行更多的臨床研究綜合分析，尤其是對於亞洲最好是中國人群的研究。相比於別嘌醇，非布司他在腎功能不全的痛風患者中更有優勢，並且藥疹的發生概率很小（亞洲人群則無需HLA-B*5801基因檢測）。

所以，目前國內風溼免疫科醫師針對痛風、高尿酸血症患者在考慮進行非布司他降尿酸治療時，應權衡風險與獲益，依據患者的具體情況判斷，客觀地評價藥物的臨床使用意義。

郭強 教授

痛風儼然已成為現代社會常見風溼病之一，大部分患者需要在緩解期維持服用降尿酸藥物。非布司他通過抑制辛氨酸氧化酶減少尿酸合成，療效比別嘌醇強，適用範圍比別嘌醇廣，成為降尿酸不錯的選擇，但心血管風險限制了其臨床應用。

為明確評價非布司他的心血管風險，北美和歐洲幾乎同時做了大樣本隨機對照臨床試驗——CARES、FAST研究，但得出的結果並不一致。究竟以哪個為準，哪個更可信？

誠如上文分析，入組標準所圈定的研究對象、試驗設計的藥物用量、研究隨訪的脫失率差異都是明顯可導致這兩項RCT研究結果不一致的原因。需要補充指出的是地域差異也是常見造成偏倚的因素——兩項研究一致顯示非布司他心血管事件發生率與別嘌醇相當，但非布司他的全因死亡、心血管死亡風險僅在CARES研究中被觀察到，而這兩個指標很容易受飲食與生活習慣影響。

考慮到FAST研究所認定的心血管危險因素較CARES研究寬鬆，由此認定所有合併心血管疾病的痛風患者可以放心選擇非布司他還為時過早。需要特別注意的是，這兩項RCT研究均未設置安慰劑組，因而無法評估抑制尿酸合成藥帶來的心血管潛在風險/獲益。

此外，在我國受到關注的藥物遲發性皮膚變態反應，並沒有在這兩項長期的大樣本RCT研究中被觀察到存在差異，這或許提示人種也是藥物不良反應的影響因素。因此，若要評價非布司他應用於中國患者的心血管安全性，必須在國內啟動相關研究。

專家簡介

郭強教授

上海交大醫學院附屬仁濟醫院風溼免疫科行政副主任

中國醫師協會免疫吸附學術委員會常務委員

中國醫藥生物技術協會風溼免疫樣本庫委員兼秘書

上海市醫師協會風溼免疫分會委員兼秘書

上海市醫學會風溼病專科分會青委副主委

參考資料：

[1]White WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whelton A, Hunt B, Castillo M, Gunawardhana L; CARES Investigators. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1200-1210. doi: 10.1056/NEJMoa1710895. Epub 2018 Mar 12. PMID: 29527974.

[2]Isla S Mackenzie,et al.,(2020).Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout(FAST):a multicentre,prospective,randomised,open-label,non-inferiority trial.The Lancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32234-0

[3]Thomas Bardin,et al.,(2020).FAST:new look at the febuxostat safety profile.The Lancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32343-6

[4]徐東,朱小霞,曾學軍,et al.痛風診療規範[J].中華內科雜誌,2020,59(06):421-426.

本文首發：醫學界風溼與腎病頻道

本文作者：不悔

本文點評：郭強 上海交大醫學院附屬仁濟醫院

責任編輯：風禾 茜茜

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原標題：《《柳葉刀》最新研究，能洗脫非布司他的「黑框警告」嗎？》

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