只有足夠多的人口才能為微生物提供足夠的宿主與滋生的溫床。
在迄今為止的史料中，僅有在羅馬世界和漢代中國才有準確的人口統計。貝洛希（Beloch）估計奧古斯都死時（公元14年）羅馬帝國的人口為5400萬，非常接近於漢代中國在公元2年帝國人口普查的5950萬（或者5760萬）的居民總數。
希波克拉底時代的地中海居民還沒有遭遇天花和麻疹的入侵。
這類人群在面對突如其來的新疫病時的脆弱無助，在公元前430—前429年發生在雅典的那場災難中表現得淋漓盡致。這場災難性的病變導致雅典人道德淪落並殺死大約1/4的雅典陸軍，但修昔底德對該病著名而詳盡的臨床描述，卻不能使我們依據現代醫學有把握地確認它的種屬。
傳染病「據說首先開始於埃及外圍的衣索比亞，然後傳到埃及、利比亞和王國（即波斯）的大部分。當它突降雅典時，首先襲擊比雷埃夫斯（Piraeus）的人口……而後當出現在上方的城市（指與比雷埃夫斯相連的雅典城）時，導致了更頻繁的死亡」。 由於比雷埃夫斯是雅典的港口，與整個東地中海沿岸保持著頻繁的接觸，所以幾乎可以肯定，這場疾病經海路傳入；又由於在雅典人的身體內產生那麼多抗體以致不能維持傳染鏈，它僅經一個季節便消失於無形。
僅在那一個季節裡，這場疾病對雅典社會的打擊如此之大，以致再也沒能恢復過來。如修昔底德所暗示的，這場未能預見也不可預見的瘟疫，與雅典未能打敗斯巴達和伯羅奔尼撒同盟的結局存在密切關係。
中國的疾病史無法用這麼多的細節來重構。漢朝和其他早期的文獻中充斥著疾病異常發作的記載。但用於描述這些事件的詞語不能翻譯成現代醫學術語。能夠確定的只是，中國也像地中海地區一樣，相當熟知各種疾病，包括那些不時以傳染病方式發作的「疫癘」。
古印度的文獻對這個大陸上的古代瘟疫乾脆不曾提及。依據推理，很容易相信印度為文明社會的人—人傳染病的蔓延提供了特別適宜的環境。像印度這樣溼熱的氣候條件，顯然非常有利於微小的病原體（適宜在體溫條件下繁殖）在宿主間不間斷地轉移。在水痘這類疾病初次完成向人類轉移的那些世紀裡，除了印度，其他溼熱地區並沒有足夠多的人類定居點與這些獸群比鄰而居，故認為水痘產自印度的傳統說法 其實有相當合理的事實依據。黑死病和霍亂作為人類疾病，可能也是從印度開始的。不過人類普遍傾向於把一種新出現的、險惡的疾病的源頭歸結於外國人，因此若要根據有說服力的（本土）歷史文獻，任何特定傳染病的源頭都不可能追溯到印度，當然也不可能追溯到其他任何地方。
同一傳染病偶爾可以同時蹂躪中東和地中海國家，如修昔底德提及的公元前430年襲擊雅典的那場疾病。進而，一種傳染病也可能偶爾跨越分隔印度與中東和地中海的人口稀疏區，甚至可以想像，中國有時也會遭受同一種傳染病的侵害。
在地中海這樣人類出沒頻繁的水域，航船藉助有利的風向，平均速度可以達到每天100多英裡，這樣，就使地中海的沿岸城市構成了統一的疾病圈。一個出發時身體還健康的人可能病倒在路上，並感染同船其他乘客，海上旅行因此可以很容易跨越幾百或幾千英裡的水域，把傳染病從一個港口帶到另一個港口。
陸地上的疾病傳播遠不如海上容易。在公元紀年之前，印度、中國和亞歐西部之間經常性的往返運動並沒有上升到系統組織的程度，傳染病在不同文明世界間的傳播機會仍微乎其微。一般情況下，人口稀疏的地區能有效地把古代亞歐大陸的各人口中心各自孤立起來，因為文明社會的人—人傳染病在稀疏分布的人類宿主之間不能長期維持。即使在我們習慣認為的同一文明區，永久性地潛伏在大城市或城市群的傳染病也無法在別處棲身；至多在易感人群增多到可以支持交互傳染時，才零星地襲擊人口稀疏的省份。
在每一個文明區內都存在不斷變異的微寄生關係。隨著傳染病引發的抗體在人體血液中的出現與消失，疾病的發病率也在改變；分別在寄生物和宿主內部進行的基因選擇也起到了改變發病方式的作用；此外，諸如氣候、飲食習慣、人口密度和交通方式等因素，也都影響著病原體和人類宿主之間敏感而脆弱的平衡。
到公元紀年開始時，至少4個不同的文明疾病圈已經形成，每一個疾病圈內的傳染病，一旦越出固有的邊界，肆虐於以前沒有患病經歷或免疫力的人口，都將是致命的。