已知DNA 5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）修飾與基因轉錄有關，經常用作研究哺乳動物發育和人類疾病中動態DNA甲基化轉化的標記。然而，在不同的人類組織類型中缺乏全基因組範圍的5hmC圖譜，阻礙了關於5hmC如何與轉錄活性和組織特異性相關的一般性結論。
2020年12月2日，芝加哥大學何川團隊在Nature Communications 在線發表題為「A human tissue map of 5-hydroxymethylcytosines exhibits tissue specificity through gene and enhancer modulation」的研究論文，該研究通過表徵5hmC在源自十個器官系統的19個人體組織中的基因組分布，來描述5hmC的組織圖。隨後的測序結果使得能夠鑑定全基因組範圍內的5hmC分布，從而按組織類型唯一地分離樣品。
5hmC譜與轉錄組和組蛋白修飾的進一步比較表明，5hmC在組織特異性基因體和增強子上優先富集。兩者合計，結果提供了涵蓋各種人類組織類型的廣泛5hmC圖譜，表明5hmC在組織特異性發育中的潛在作用以及促進將來DNA去甲基化在發病機理和5hmC作為生物標記物發展方面的資源。
DNA上胞嘧啶殘基的表觀遺傳修飾通過調節基因轉錄在發育中起關鍵作用。研究最多的胞嘧啶修飾是5-甲基胞嘧啶（5mC），它與基因表達的抑制有關。具體而言，5mC使重複序列沉默，促進X染色體失活，並影響哺乳動物的基因組印跡。可以通過DNA複製進行被動稀釋或通過TET家族蛋白進行主動去甲基化來去除5mC標記。
在主動去甲基化過程中，TET酶依賴於鐵（II）/α-酮戊二酸將5mC氧化為連續的中間狀態，包括5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），5-甲醯基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）的進一步切除和鹼基切除修復（BER）途徑最終將5fC和5caC轉化為未修飾的胞嘧啶。
在過去的十年中，研究表明，氧化形式的5mC，尤其是5hmC，除了在主動去甲基過程中充當「中間體」外，可能還具有多種獨立的功能。與5fC和5caC不同，某些5hmC修飾在細胞周期中可以是穩定的表觀遺傳標記。在早期胚胎發育過程中，大多數5hmC修飾物都是從頭甲基化5mC衍生而來，而不是從現有的5mC庫中衍生出來的，這表明5hmC可能在發育中起特定作用。
確實，在胚胎幹細胞和神經元細胞中觀察到的高水平的5hmC似乎與多能性和神經發育相關。此外，已知5hmC修飾與基因體和增強子共定位，可以標記轉錄激活。值得注意的是，在最近的幾項研究中，已證明5hmC修飾的基因座可作為多種人類癌症和其他複雜疾病的生物標記物。
儘管有大量研究將5hmC的變化與不同的發育過程以及病理生物學（例如癌症的發生和發展）聯繫起來，但對5hmC確切功能的了解仍然不完整。跨越不同人類組織類型的全基因組5hmC分布圖將提供一個機會，以增強我們對正常組織中5hmC調節控制和人類疾病牽連的失調的了解。先前的研究要麼使用了基於微陣列的技術，但缺乏全基因組範圍的覆蓋，或者僅關注有限的組織類型。
在這項研究中，報告了使用5hmC-Seal（一種敏感的化學標記方法）以及隨後的下一代測序（NGS）獲得的廣泛的5hmC人體組織圖。具體來說，系統地定義了5hmC的圖譜，並在19種組織類型中進行了特徵化，這些組織類型來自歐洲捐獻者的十個器官系統。通過與Roadmap Epigenomics Project的基因表達數據和順式調控元件數據進行比較，進一步評估了富含5hmC的區域的調控潛力和組織特異性。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-20001-w
來源：iNature