樹鼩可用於病毒感染模型建立，如C型肝炎病毒（Zoological Research, 2020）等。樹鼩全基因組的解析（KIZ version 1, Nature Communications, 2013；KIZ version 2, Zoological Research, 2019），確定了樹鼩是靈長類動物的近親，並解釋了其用於人類疾病動物模型創建，尤其是病毒感染模型創建的遺傳基礎。中國科學院昆明動物研究所研究員姚永剛團隊研究發現，樹鼩基因組中天然缺失了重要的抗病毒天然免疫基因RIG-I（PNAS 2016）；位於天然免疫上遊的接頭蛋白STING在樹鼩細胞中存在兩種不同大小的異構體，分別調節抗DNA病毒和抗RNA病毒反應（The Journal of Immunology, 2020a）；位於線粒體的接頭蛋白MAVS可被C型肝炎病毒編碼的絲氨酸蛋白激酶NS3/4A切割，進而抑制下遊IRF3介導的幹擾素β的產生，但不影響NF-κB信號通路的激活狀態，這可能是樹鼩易感C型肝炎病毒，卻難以形成持續性感染的原因（The Journal of Immunology, 2020b）。這些研究較好地展現了樹鼩抗病毒天然免疫的適應性和功能多樣性。
近日，姚永剛團隊集中對樹鼩的幹擾素刺激基因（interferon stimulated genes，ISGs），2』，5』-寡聚腺苷酸合成酶家族（2』，5』-Oligoadenylate synthetase，OAS）開展研究。該基因家族是幹擾素誘導產生的一類具有抗病毒效應的ISGs，作為胞內的模式識別受體（pattern-recognition receptors），與人類疾病密切相關。研究前期發現，樹鼩OAS家族基因（tOASs）有四種家族成員（tOAS1、tOAS2、tOASL1和tOASL2），在抗DNA病毒和RNA病毒複製中均呈現出廣譜的抗病毒效應，且tOAS1和tOAS2的抗病毒效應依賴於經典的OAS/RNase L信號通路（Cytokine 2019）。研究中，進一步通過雙螢光報告系統篩選發現，tOASL1特異性地正調控RNA病毒誘導的免疫應答反應。過表達tOASL1可以顯著促進RNA病毒引起的天然免疫信號通路激活，而敲低或敲除tOASL1則會抑制RNA病毒介導的免疫應答反應。在機制方面，tOASL1與線粒體共定位，可與細胞中免疫因子tMDA5和tMAVS相互作用，並擔當「橋梁」的作用，促進tMDA5和tMAVS的相互作用，正反饋調節tMDA5-tMAVS介導的幹擾素β的產生。在RNA病毒刺激下，與人OASL與RIG-I相互作用的方式不同，樹鼩中RIG-I缺失，但tOASL1與tMDA5和tMAVS相互作用，進而實現抗病毒效應的傳遞，這種調控作用呈現出tOASL1功能的物種特異性。該研究揭示了樹鼩幹擾素刺激基因OASL1在調節RNA病毒複製中的重要性，拓展了OASL的免疫反應調控功能的認識。
相關研究結果以Tupaia OASL1 Promotes Cellular Antiviral Immune Responses by Recruiting MDA5 to MAVS為題，發表在The Journal of Immunology上。姚永剛團隊博士研究生姚玉林為論文第一作者，姚永剛為論文通訊作者。研究工作得到NSFC-雲南聯合基金項目、中科院和雲南省的資助。
論文連結
樹鼩OASL1正調控RNA病毒介導的天然免疫信號通路
【來源：昆明動物研究所】
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