AD是老年人中最常見的神經退行性疾病，目前發病機制尚未完全闡明，在臨床上缺乏有效的治療手段。廈門大學醫學院教授趙穎俊和原美國Sanford Burnham Prebys 醫學研究所講席教授許華曦以及助理教授TimothyHuang最近在Molecular Neurodegeneration（IF 9.599）上發表了題為「Molecular and cellularmechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer’s disease」的綜述，詳細總結了Aβ、tau、膠質細胞以及多個風險因子在AD發病中的作用機制及最新研究進展，並剖析了近年來AD藥物研發不斷失敗的可能原因，為後續AD的機制研究和治療手段開發提供了一定的幫助。
1，Aβ引起的神經毒性和神經炎症
Aβ多肽是澱粉樣斑（也稱老年斑）的主要成分，在AD病理進程中對於神經元的損傷和突觸的功能障礙至關重要。寡聚化的Aβ（oAβ）被認為是最具有神經毒性的一種Aβ形態，其能損傷長時程增強（LTP）並增加長時程抑制（LTD）。雖然目前仍未完全闡明oAβ引發突觸功能障礙的機制，但研究表明其神經毒性被某些神經元的受體調控，例如EphA4、PrPc、EphB2、NMDAR和LiLRB2等均被證明能結合oAβ並轉導或抑制其突觸毒性。同時oAβ也可以通過改變線粒體功能誘導caspase3激活、ATP下降和ROS產生從而加重突觸功能障礙。
神經炎症是AD的另一個病理特徵，在大腦中主要表現為小膠質細胞（Microglia）和星形膠質細胞(Astrocyte)的增殖和激活。研究表明oAβ可能通過與膠質細胞上的受體（如TREM2, LRP1, RAGE, TLR4和CD36等）結合而激活膠質細胞。在AD發病早期，激活的小膠質細胞能吞噬和降解oAβ，因而具有一定的保護作用，但是激活的小膠質細胞會過度吞噬突觸從而損傷突觸功能，同時會釋放大量的炎症因子並引起氧化應激，例如TNFα、IL-1β等，這些炎症因子以及oAβ都會激活星形膠質細胞，而激活的星形膠質細胞一方面通過產生APOE促進Aβ的降解和清除，另一方面也會釋放炎症因子，從而加重AD的神經炎症。
2，tau蛋白病理發生和擴散
tau蛋白是一種微管相關蛋白，其具有穩定微管和幫助軸突運輸等生理功能。在病理情況下，一些異常的翻譯後修飾，如過度磷酸化、異常截斷化等會引發tau蛋白從微管解離並聚集，最終形成神經纖維纏結。最近的研發發現病理性tau蛋白會在大腦中逐漸擴散，這可能與tau蛋白從神經元細胞內向細胞外的釋放有關，此外有證據表明小膠質細胞釋放的外泌體在tau蛋白的病理性擴散中具有重要作用。與oAβ類似，病理性tau蛋白會激活小膠質細胞的炎症通路，促進炎症因子釋放，並反饋影響神經元的信號通路從而加劇tau蛋白的磷酸化。
最後文章還總結了一系列與AD發病相關的風險因素，包括APOE, CD33, BIN1, SORLAand PU.1等風險基因多態性、衰老、環境因素（如細菌和病毒感染）、生活習慣（如睡眠失衡和高鹽高脂飲食）等，並探討了這些風險因素影響AD發病的可能機制。
3，總結與展望
到目前為止，仍然缺乏可以有效治療AD的藥物，如何打破這一僵局是未來的難題之一。臨床試驗不斷失敗的原因可能與讓缺少合適的臨床前研究動物模型、治療時期過晚，以及藥物劑量引起的併發症和靶點的無效性等有關。雖然我們已經在多個方面對AD發病的分子細胞機制有所了解，但鑑於AD病理生理學的複雜性，未來在闡明AD的發病機制和開發治療方法上還有很長的路要走。
參考文獻：
Guo et al. Molecular and cellular mechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer’s disease.Molecular Neurodegeneration (2020) 15:40 https://doi.org/10.1186/s13024-020-00391-7
作者：趙穎俊課題組等
校審：Victoria、Simon (Brainnews編輯部)