【科學普及】長風破浪,一份關於「幹細胞療法發展歷程」的完美總結

2020-12-05 澎湃新聞

以下文章來源於幹細胞者說 ，作者步步先生

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正文

幹細胞領域的臨床研究正在以快速的步伐穩健推進著，這是大勢所趨。國家的一系列相關政策也在為幹細胞技術的發展提供了強大的支持與保障。今晚，我們聊一聊幹細胞療法的發展歷程。

● ● ●

幹細胞，簡單來講，它是一類具有多向分化潛能和自我複製能力的原始的未分化細胞，是體內形成各組織器官的原始細胞。例如間充質幹細胞、組織幹細胞、臍血幹細胞以及多能幹細胞，這些細胞有用途各異的治療潛能，是再生醫學領域的寵兒。

幹細胞療法是指利用幹細胞或幹細胞衍生的細胞，以特殊技術移植到體內，取代或修復病人受損的細胞、組織或器官。

在這裡，第一代幹細胞療法指的是：從人體分離出的天然幹細胞，已經被用於臨床治療達數十年，主要涉及造血幹細胞（來源於骨髓，外周血，臍帶血）和各種組織來源間充質幹細胞的移植。第二代幹細胞是指，多能幹細胞分化產物的應用（以胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞）為代表細胞療法。還有下一代幹細胞療法：通過基因工程改造的幹細胞療法（藥物遞送，基因治療等），這期我們暫且不做介紹。

1

第一代幹細胞療法：成體幹細胞

臨床使用的第一代幹細胞，主要是成體幹細胞，諸如造血幹細胞，各種來源的間充質幹細胞，組織幹細胞，胎兒幹細胞等。

造血幹細胞療法

最早在60多年前，骨髓移植（造血幹細胞移植的前生）就已經應用於治療惡性血液疾病[1]。造血幹細胞（Haematopoietic Stem Cells ，HSCs）是我們了解最多的成體幹細胞，也是真正意義上的幹細胞，可複製，亦可分化。臨床上主要用於放療/化療之後補充造血幹細胞，進而重塑整個造血系統和免疫系統。

造血幹細胞是臨床應用最常用的幹細胞類型。全世界範圍內，大約每年有5萬例骨髓移植患者進行造血幹細胞移植。除了骨髓來源，臍帶血也是造血幹細胞的重要來源。

間充質幹細胞療法

除了造血幹細胞之外，目前間充質幹細胞在臨床轉化上走得最遠。間充質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）療法，同樣也屬於第一代幹細胞療法。MSCs 通常來源骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤和牙髓等組織。MSCs 易於分離和擴增，具有免疫調節、抗凋亡、血管生成、抗瘢痕和營養支持等多種生物學功能。

MSCs的生物學功能

1995年，第一例 MSCs 療法進入臨床應用[2]，到現在已經有20多年了。目前，在ClinicalTrials.gov上登記的關於MSCs的臨床研究將近1000項，涉及上百種疾病，其中神經系統、心血管系統和骨科疾病是主要的研究領域。

需要注意的是，開展臨床研究並不代表這項技術已經成熟。只有經獲批上市，當幹細胞產品變成幹細胞藥品後，幹細胞才算得上廣大患者可放心使用的「真正」幹細胞藥物。

2012年，加拿大批准了由Osiris公司開發的Prochymal，用於治療移植物抗宿主病（GVHD）[3]；

2018年，在歐洲批准了由TiGenix/Takeda開發的Alofisel，用於治療克羅恩病[4]。

截至目前，美國FDA尚未批准任何基於MSCs的療法上市。Mesoblast公司的Ryoncil產品有望成為2020年獲批上市的幹細胞療法，也將會在美國第一款獲得FDA批准上市的 MSCs 產品。

表.國際獲準上市的幹細胞產品

胎兒幹細胞療法

除了造血幹細胞和MSCs，還有胎兒組織來源的幹細胞。

世界上第一例胎兒幹細胞的臨床應用報導是在1988年，有人將胎兒中腦黑質和腎上腺髓質移植入帕金森病患者的大腦用於治療[5]。胎兒組織來源的幹細胞（Foetal stem cell）具有較強的再生能力，移植胎兒腦部細胞可以取代退化的神經元。

儘管這一療法確實有一定效果，但是細胞來源非常困難，並且存在嚴重的倫理問題。每個捐獻胎兒能分離出的幹細胞數量有限，並且在體外培養過程中容易失去乾性。

2

第二代幹細胞療法：多能幹細胞

臨床使用的第二代幹細胞療法為多能幹細胞（Pluripotent Stem Cells, PSC），以胚胎幹細胞（Embryonic Stem Cells, ESC）和誘導性多能幹細胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）為代表。

1998年首次報導人胚胎幹細胞（ESC）培養成功[6]，2007年首次報導人誘導的多能幹細胞（iPSC）獲得成功[7]。

多能幹細胞可在體外無限擴增，具有很強的分化潛能，理論上可形成體內任何一種細胞。多能幹細胞進入臨床試驗尚不足10年，已經開始嘗試各種治療。2009年，美國FDA批准胚胎幹細胞臨床試驗，治療脊髓損傷（生成少突膠質前體細胞）。2010年，美國FDA又批准胚胎幹細胞臨床試驗，治療黃斑變性（生成視網膜色素上皮）。2014年，美國FDA批准胚胎幹細胞臨床試驗，治療 I 型糖尿病（生成胰腺內胚層）。

在中國也啟動了諸多基於胚胎幹細胞臨床試驗，諸如帕金森，黃斑變性，半月板損傷，以及生殖系統方面的疾病。在日本開展了諸多基於iPSC的臨床試驗，諸如視網膜黃斑變性、帕金森、心臟衰竭、脊髓損傷等疾病。在此，不一一贅述。（詳情看：）

除了在修復組織功能方向如魚得水，多能幹細胞來源的免疫細胞療法正在成為熱潮。。美國FDA已經批准首個iPSC來源的CAR-T細胞療法的IND申請，用於治療復發/難治性B細胞惡性腫瘤。

眾多臨床證據表明，基於多能幹細胞的療法是比較安全的，並且具有良好的患者耐受性。儘管取得諸多進展，但多能幹細胞療法也面臨著一系列挑戰。

多能幹細胞產品在體內可能形成腫瘤或異位組織，特別是當移植到患者體內的最終產品存在殘留多能幹細胞或高度增殖的祖細胞時，風險更甚。

胚胎幹細胞產品存在著破壞胚胎的倫理風險。

多能幹細胞本身存在著潛在的遺傳不穩定性，在長期的體外培養或分化過程中可能發生染色體異常或基因突變。

3

幹細胞療法發展歷程

幹細胞療法是當今醫學研究最前沿也是最熱門的方向之一，取得了令人興奮的成果。從第一例幹細胞移植到現在，幹細胞領域發生了巨大變化。

圖：幹細胞療法的裡程碑事件[8]

第一代幹細胞療法的重要發現和裡程碑事件：1959年，第一例同卵雙胞胎的骨髓移植標誌著幹細胞移植時代的開始；1988年，第一例胎兒組織細胞移植用於治療帕金森；1995年，間充幹細胞第一次應用於人類臨床。

第二代幹細胞療法的重要發現和裡程碑事件：1998年，首次報導人胚胎幹細胞（ESC）培養成；2007年，首次報導人誘導的多能幹細胞（iPSC）獲得成功。2012年，首次報導多能幹細胞療法在黃斑變性治療中的安全性和生物學功能。

不論是第一代基於成體幹細胞的療法，還是第二代基於多能幹細胞的療法，每種幹細胞療法都有其自身挑戰：比如造血幹細胞療法必須進行HLA配型；胎兒來源幹細胞涉及倫理問題；組織來源幹細胞、間充質幹細胞臨床試驗案例治療效果不穩定；基於多能幹細胞的療法也有很多風險（上文已經提到……）

於是，下一代幹細胞（Next Generation Stem Cells）療法應運而生，是基於第一代和第二代幹細胞通過細胞工程技術改造而來的幹細胞療法。

下期，我們將重點介紹下一代幹細胞療法能在哪些用途上大展宏圖。敬請期待！

參考資料（略）

撰文：步步先生

來源：幹細胞者說

1980-2020

原標題：《【科學普及】長風破浪，一份關於「幹細胞療法發展歷程」的完美總結》

閱讀原文

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