金精三羧酸對自身免疫病具治療作用

2021-01-13 科學網

    圖A，ATA劑量依賴性抑制EAE發病；B，ATA減少脾臟中樹突狀細胞、Th1及Th17細胞的比例；C，ATA抑制樹突狀細胞歸巢；D，ATA抑制趨化因子誘導的樹突狀細胞遷移；E，ATA抑制過繼性EAE發病；F，ATA抑制免疫細胞向中樞的浸潤；G，ATA抑制趨化因子受體功能。

多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種與神經系統相關的自身免疫性疾病，是僅次於創傷的中青年人致殘原因，目前尚缺乏有效的治療藥物，有著「死不了的癌症」之稱。

 

中科院上海藥物研究所博士生張菲菲等在研究老藥在自身免疫病中的新用途時發現，金精三羧酸（Aurintricarboxylic acid, ATA）對MS的動物模型EAE小鼠有著顯著的治療效果。有報導稱，金精三羧酸可以通過抑制核酸與蛋白的相互作用，從而抑制核糖核酸酶及拓撲異構酶等；也有報導稱其可以抑制病毒的複製。金精三羧酸在生物實驗中一般被用於抑制蛋白合成，其銨鹽（aluminon，鋁試劑）也可用於檢測水、組織及食品中的鋁含量。

 

該研究發現，雖然ATA可以有效降低EAE發病，但它在體外並不直接抑制T細胞的分化。在體內，ATA通過阻斷樹突狀細胞向二級淋巴器官的歸巢，從而抑制T細胞的分化。研究還發現，ATA也能阻斷致病性T細胞向中樞神經系統的浸潤，並抑制過繼性EAE的發生。免疫細胞的遷移很大程度上受趨化因子及其受體的調控。趨化因子受體屬於G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，在發育、炎症、腫瘤遷移等方面其重要作用。研究發現，ATA可以有效抑制許多趨化因子受體（包括CCR4，5，6，7，9，CXCR4，5，6等）介導的細胞信號轉導及細胞遷移，而對其他GPCR無明顯抑制作用。趨化因子受體抑制劑在自身免疫病中的作用也一直受到關注，然而由於趨化因子受體家族龐大，且功能有重複，單個受體的抑制往往療效有限。ATA這類可以同時抑制多種趨化因子受體的化合物在藥物開發中可能會有更好的前景。上述成果於12月24日在線發表在Journal of Immunology上。

 

該研究工作是在上海藥物所謝欣研究員指導下完成的。謝欣研究員主要從事基於GPCR的新藥發現及機制研究，以及小分子化合物調控幹細胞命運的研究。研究組在近期報導了半胱氨酸白三烯受體及A2B腺苷受體都可作為抗MS藥物開發的新靶點(Journal of Immunology 2011,187:2336-45; Journal of Immunology 2013 Jan 1;190(1):138-46)。

 

該工作得到中科院、國家自然科學基金委、科技部以及上海市科委項目的支持。 （來源：中科院上海藥物研究所）

 

 

 

 

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