前言
近日，由浙江大學和上海藥物所聯合自主研發的抗腫瘤1類新藥醋酸吡可利布（PY34AC）獲批臨床試驗。該候選分子為細胞周期檢查點激酶1（CHK1）高選擇性的抑制劑，目前與海門百極弘燁醫藥科技有限公司合作開展臨床試驗。
PY34AC分子結構暫不能完全確定為上述分子，目前該項目僅於2019年在European Journal ofMedicinal Chemistry發表了最優化合物（R）-17的發現，本文將基於該分子了解該項目的基礎研究過程。
CHK1抑制劑的研發已久，第一代的抑制劑存在CHK1/2選擇性差、脫靶導致副作用明顯的問題，目前除了禮來的LY2606368，均已終止臨床試驗。第二代具有高選擇性的CHK1抑制劑已有多個分子進入臨床研究階段。
為發現具有新骨架的CHK1抑制劑，本項目通過虛擬篩選的方法從Chembridge資料庫及In-houselibrary共63000分子中篩選出10個hit。其中MCL1020是唯一來自In-houselibrary的化合物，同時該分子可看作已有抑制劑SRA-737（上圖化合物1）骨架躍遷而來。
MCL1020對接到CHK1如下圖，二氨基嘧啶骨架與常見的激酶抑制劑結合方式一致，氰基與Lys38可以形成氫鍵相互作用，基於該對接結果進行了一系列的結構優化。
對接發現MCL1020的C環暴露於溶劑區域邊緣，B環也可引入較大的取代基團，因此首先在C環和B環空腔位置引入極性基團，如下表，其中在B環引入後（化合物6）活性顯著提升，而C環引入活性不佳。故該將化合物6為新的lead進一步優化，C環不同取代發現甲基吡咯取代的化合物15具有最優活性。
以化合物15為基礎進一步優化，對接發現MCL1020的A環仍有一定空腔，可設計小基團的取代，因而在A環4位引入甲氧基或甲氨取代，發現甲氨取代（化合物17）具有顯著活性，而甲氧基取代則活性明顯喪失。固定甲氨取代進一步優化C環，發現化合物17（甲基吡咯取代）具有最優活性。
最後對B環的極性基團進行優化，最終發現R構型取代的化合物具有更優活性，NH對活性影響明顯，確定最優化合物（R）-17與當前臨床階段分子具有相當的酶活活性，進行進一步的研究。
細胞水平化合物（R）-17在Z-138細胞株表現出最優活性，與臨床分子LY2606368相當。
同時化合物（R）-17在CHK2上具有非常高的選擇性，在CDKs、PIMs等靶點上也有明顯的選擇性，顯著優於LY2606368。
通過移植瘤模型評價，（R）-17在10mg/kg的注射劑量下抑瘤率能達到78.64%，20mg/kg抑瘤率為90.29%。
通過hERG抑制毒性評價發現化合物（R）-17顯著優於臨床分子LY2603618和LY2606368。
總結：
從本文報導前期研究過程可以清晰的看到該項目從Hit—lead—candidate的全過程。本文發現的分子酶活、細胞活性和當前的CHK1抑制劑相當，但其顯著提高了選擇性，並降低了毒性。
參考文獻：
[1] Tianhua Zhang. Discovery of(R)-5-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(methylamino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-(piperidin-3-yloxy)picolinonitrile,a novel CHK1 inhibitor for hematologic malignancies. Eur. J. Med.Chem. 173 (2019) 44-62.