醫療機器人的進步有望改善現代醫學和生活質量。這些機器人平臺的小型化已經有了許多應用，這些應用在精密醫療方面發揮了作用。由於微型和納米機器人在臨床領域的廣泛應用，它們在精密醫學領域的應用仍然面臨著技術、監管和市場方面的挑戰。儘管如此，最近從概念驗證到體內研究的轉變證明了它們在精密醫學上的潛力。
來自美國史丹福大學的Fernando Soto教授團隊在Advanced Science 期刊上發表了題為「Medical Micro/Nanorobots in Precision Medicine」的綜述文章，簡述了醫用微型機器人和納米機器人在治療、手術、診斷和醫學成像方面的研究進展。
機器人平臺的小型化具有促進患者的醫學治療和診斷的潛力。這些微小的機器人「外科醫生」可以使人們能夠接觸到難以觸及的身體部位，並執行各種醫療方法。
儘管在過去的十年中醫用微型/納米機器人取得了進步，但該領域尚未滿足的需求和重大挑戰之一仍然在於將這些工具轉化為廣泛的臨床應用。在這個方向上，本綜述旨在說明微型/納米機器人研究的最新趨勢，重點介紹它們在精密醫學中向臨床過渡的應用。
圖1 精密醫學中微/納機器人研究的當前趨勢示意圖
如圖1所示，微納機器人應用領域包括治療，手術，診斷和醫學成像。 這些領域中的每一個都旨在應對醫學中的不同挑戰。例如，能動的微型/納米機器人可以直接遊入目標區域並傳遞精確劑量的治療有效載荷。因此，在降低副作用的同時保持其治療功效，這是使用具有低定位功效的被動給藥方法時的常見問題。另一方面，使用微型/納米機器人進行手術可能會到達無法通過導管或侵入性手術到達的身體區域，從而可以對組織進行採樣或將治療有效載荷深入患病組織。小型機器人外科醫生的使用可以幫助減少侵入性手術，從而減少患者不適和術後恢復時間。
接下來，介紹了微型機器人製造、引擎相關的知識。從製造的角度來看，在微觀範圍內的運動受低雷諾數和布朗運動的支配，因此設計製造微型/納米機器人的主要考慮因素是開發能夠連續「開啟」並產生足夠的推力以克服環境阻力的發動機。因此，小型化機器人的設計和製造都是基於對活性材料的需求，這種材料能夠不斷地將各種能源轉化為運動。例如，化學推進的微型機器人需要催化材料的不對稱分布來產生定向運動。電磁推進的微型電動機使用磁性材料來誘導微型工程結構的旋轉。而超聲推進的電動機則採用密度不對稱的結構來產生壓力。對於微型/納米發動機製造，研究人員也已經探索了在模板上使用薄膜塗層來產生不對稱塗層結構的方法，其他具有更複雜結構的設計（例如微線圈或複雜的幾何形狀）已使用先進的技術進行了構建，包括3D列印，掠射角沉積和卷式光刻。從引擎角度來看，許多研究都借鑑大自然已經發展出的各種各樣的機制來實現小尺度的運動。許多微生物擁有化學轉子，使它們能夠給鞭毛或纖毛提供動力，驅動它們產生螺旋形或珠狀運動，從而使它們運動起來。這種推進機制一直是旋轉合成微型機器人的靈感來源。如圖2所示，人造螺旋微結構，柔性細絲或轉針沿著細菌鞭毛的軸線旋轉。每個獨立的微型機器人在能量上是獨立於其他微型機器人的，而不是被磁場牽引到指定的方向。
圖2 微納機器人的動力機制
微納機器人用於靶向輸送本文還介紹了微納機器人的靶向輸送。將微型/納米機器人直接引導到患病組織中，可以用作運送藥劑的動態平臺，而且，當微機器人到達特定位置時，通過誘導觸發治療有效載荷的釋放，可以改善藥物靶向性。藥物主要由用於治療和預防疾病的小型合成化學品組成。不論給藥方式如何，藥物製劑的藥代動力學特性均很差，例如半衰期短，生物分布有限以及從體內迅速清除，這常常會損害藥物製劑的功效。因此，高劑量重複給藥是不可避免的，以誘導所需的治療效果，這可能導致毒性和副作用增加。在這個方向上，微型/納米機器人具有克服這一挑戰的潛力。能夠在目標區域提供精確劑量而不是依靠大劑量的系統性釋放。通過使用靜電相互作用，藥劑也直接被捕獲在微型/納米機器人的表面上。據報導，靜電力的作用是將帶正電的亮綠色抗菌藥物加載到超聲推進納米機器人的帶負電的聚吡咯-聚苯乙烯磺酸鹽片段中。靜電相互作用在ph7時是穩定的。另一方面，當環境pH值變得相對酸性時(pH值4)，聚吡咯聚苯乙烯材料段被質子化，導致負載的亮綠色藥物分子被觸發釋放。在另一個實例中，還原的氧化石墨烯/鉑微火箭用於運輸阿黴素。還原的氧化石墨烯可通過π-π相互作用負載藥物。該方法基於電化學刺激提出了獨特的觸發釋放機制，該機制破壞了阿黴素與微/納米馬達的石墨烯表面之間的相互作用。此外，通過使用鉍塗層加載治療有效載荷，進一步擴展了電化學刺激作為釋放機制的使用。超聲推進的多孔納米線表面用陰離子塗層實現功能，該塗層允許將阿黴素靜電加載到微型/納米機器人結構中。多孔部分負責增加載藥量並通過近紅外光輻射的光熱效應促進釋放。
圖3 基於微納機器人的靶向輸送
微納機器人不僅可應用於輸送藥劑，還可以輸送生物成分。例如蛋白質，用於溶栓的組織纖溶酶原激活劑，病毒疫苗或抗體。與合成藥物相反，生物製劑是通常由生命系統產生的治療劑，包括蛋白質或生物成分的小片段。利用電動轉子納米機器人可以傳遞腫瘤壞死因子。金納米線通過1-十二烷硫醇的疏水層功能化，可在納米機器人表面吸收腫瘤壞死因子。這項工作表明，單個納米機器人可以攜帶並傳遞一個閾值的腫瘤壞死因子，以刺激單個細胞內經典核因子-κB轉錄因子的激活，從而模擬免疫鏈反應信號傳導。在另一項工作中，超聲推進的納米線使用pH響應型葡萄糖氧化酶/苯基硼酸超分子納米閥從中孔二氧化矽鏈段釋放胰島素。該方法具有門控響應釋放，因為僅在存在葡萄糖的情況下才釋放胰島素。葡萄糖氧化酶將葡萄糖催化為葡萄糖酸，從而降低了局部pH值，並誘導了位於矽膠段的裝有胰島素的儲層的苯基硼酸基團的質子化。在豬和小鼠的動物模型中，使用化學推進的微型機器人將凝血酶（凝結劑）從血管上遊輸送到止血。微型/納米機器人的發動機利用碳酸鹽和氨甲環酸的化學降解來產生氣泡作為推進源。（圖4）
圖4 基於微納機器人運送生物製劑
使用微型/納米機器人作為細胞載體的最新發展為再生醫學提供了獨特的機會。將細胞直接遞送至靶組織或幹細胞生態位的能力可以提高其保留率和存活率。此外，它可以幫助解決再生細胞移植的一些重大挑戰。利用微型/納米機器人的大負載能力，它們可以用各種類型的細胞進行工程改造，並具有不同的生物學特性。一種策略是使用它們的微型機器人表面作為細胞培養支架，為細胞在運動結構上生長提供機械支持。裝有幹細胞的微型機器人可以在外部旋轉磁場下沿預定軌跡移動（圖5）。
圖5 使用微型機器人作為細胞運輸的支架
微型機器人還被用來轉運單個細胞而不發揮支架作用，而是通過化學相互作用或物理刺激來轉運。不同類型的血細胞已經與運動型機器人相結合，以利用其生物學功能。 例如，基於鎂的生物混合微電機系統與活的巨噬細胞整合在一起（圖6a）。該系統包括微機器人對鎂核心發動機的生物相容性推進和微噬菌體的生物學功能，從而產生內毒素中和作用。大腸桿菌生物雜交微型機器人用於通過生物素-親和素-生物素功能化來轉運活紅細胞（紅細胞）（圖6b）。由於生物混合機器人的兩個部分都是「柔軟的」，因此在通過小於其大小的微流體通道後，它們可以保持相互作用。在這種情況下，紅細胞被用作載體，儘管它有可能被用作海綿來捕獲血液樣本中的毒素。有人提出將磁動力微型機器人作為精子的攜帶者。 微型機器人由微螺旋結構組成，可以捕獲和運輸中空內部的精子細胞（圖6c）。
圖6 微型機器人作為單個細胞的載體
微納機器人用於外科手術大型外科手術工具沒有類似的微米/納米級對應工具，從而妨礙了在如此小規模下進行操作的能力，並導致最小的組織穿透。手術工具的小型化由於其較小的尺寸和進入導管和刀片無法到達的地方的能力而可以提供明顯的優勢。微型/納米粒子可以用作外科手術工具，旨在直接穿透或回收細胞組織。這些不受束縛的微創系統將提供對大型機器人技術人員無法到達的身體區域的訪問。此外，它們有降低感染風險和恢復時間的潛力。微納機器人可收集組織樣本和細菌，以通過降低侵入性手術和促進診斷來減少組織損傷。這些設備的進一步小型化將允許對更小的區域進行採樣。 例如，能夠對各種環境刺激做出反應以閉合併捕獲組織的星形抓手。（圖8）
圖8 基於微型機器人的組織採樣
機器人系統是訪問深部組織區域的有效工具，這些區域無法通過血管吸收。 例如，釐米範圍內的機器人設備已廣泛用於胃腸輔助輸送，其中機器人用於刺穿組織或收集樣品。由外部旋轉磁場提供動力的旋轉微型機器人鑽孔機已展示出能夠深入各種器官內部的能力。用尖頭管狀微鑽孔機來證明其在外科手術中的適用性。（圖9）
圖9 微型/納米機器人用於組織穿透
最近的研究著眼於在單個細胞水平上實現手術機器人平臺的小型化。超聲波驅動的微型機器人已經展示出能夠在單個活細胞內部內化和推進的能力。 此功能已用於在細胞內部傳遞遺傳物質。磁動力微型馬達的使用已被應用於在細胞內引入更高程度的控制，並具有亞細胞手術的潛力。
生物膜和細菌感染是治療的一個挑戰，因為不同的病原體擴散並在身體的不同區域定居，導致許多疾病。此外，生物膜通常對抗菌藥物具有抗性，表明需要物理方法來治療疾病。在這個方向上，已經採用了不同的微/納米平臺來機械驅散細菌病原體。利用磁旋轉納米線對煙麴黴生物膜進行機械斷裂。旋轉納米機器人與抗菌治療劑的結合使用提高了細菌殺滅效果。此外，由脲酶驅動的微型/納米機器人被用於選擇性靶向，滲透和治療膀胱癌。微納機器人含有抗FGFR3抗體，可選擇性結合3D癌症球體的外表面。（圖10）
圖10 微納機器人生物膜降解
微納機器人用於診斷運動型微型/納米機器人為診斷提供了獨特的機會，其中微型機器人誘導了目標受體相互作用和流體混合的增加。目標分子的選擇性識別劑，包括核酸材料，蛋白質，細胞和遺傳材料，可以用於分析，並且是複雜和異質環境中不同生物學目標的診斷和檢測的一部分。微型/納米機器人已展示出基於運動或螢光猝滅變化的生物傳感檢測多種生物靶標的能力。例如，Sanchez小組報告了用F rster共振能量轉移（FRET）標記的三重DNA pH敏感納米開關，用於微環境的pH監測。（圖11a）再比如用寡核苷酸探針功能化的微型機器人被用於檢測目標DNA或RNA的互補核酸鏈（圖11b）。納米機器人與HIV-1的環介導等溫擴增相聯，溶液中HIV-1 RNA鏈的存在引起環介導的等溫擴增，形成大的莖環擴增子，從而降低了納米機器人的速度。加速度的這種變化是通過安裝在手機上的3d列印顯微鏡系統測量的。這個可攜式平臺可以檢測患者樣品中的HIV-1病毒，顯示出良好的敏感性和特異性(圖11 c)。圖11d展示了微納機器人檢測寨卡病毒的機理，基於運動的免疫分析。該機器人傳感器使用抗Zika mAb塗層的納米機器人和抗Zika mAb塗層的微珠，這些部件的相互作用導致了微珠的運動。這種基於運動的策略在存在其他病毒時具有很高的特異性。
圖11 微納機器人用於生物傳感
當前用於分離和純化生物靶標的技術需要較長的孵育時間和多個洗滌步驟。功能化的微型/納米機器人已被描述為用於快速分離生物靶標和傳染性病原體的「實時」平臺。例如，用生物受體伴刀豆球蛋白（conA）功能化的納米機器人被用作實時分離大腸桿菌的工具（圖12）。
圖12 微納機器人用於分離和純化生物靶標
微型/納米機器人具有無標記生物力學探針的潛力。例如，由旋轉磁場驅動的螺旋納米機器人被用來探測活細胞內部的機械性能（圖13a）。這種納米馬達面臨著對細胞內部周圍環境低粘附性的挑戰，在某些情況下，這可能導致機械響應降低。然而，在孵育和內化後，在腎臟和內皮細胞環境中成功探索了螺旋磁性納米機器人的運動。粘度是醫療應用的重要參數。 然而，由於生物流體中包含多種生物成分的混合物，因此對它們的流變特性進行測量具有挑戰性。還研究了作為機械傳感器的旋轉納米機器人線圈，以確定微觀體積的流變特性（圖13b）。由於缺乏能以與病原體相似的方式與吞噬細胞相互作用的物理探針，因此在微環境下對微噬菌體狩獵行為和免疫宿主防禦的研究提出了挑戰。在這個方向上，具有5個磁性微型機器人 研究了自由度，以模仿宏觀生物體中的捕食者與獵物的相互作用，狩獵和吞噬細胞行為，特別是在微觀環境中的免疫宿主防禦中（圖13c）。
圖13 作為力學探針的微/納米機器人
微納機器人用於醫療成像從體外研究到體內研究的過渡已經解決了將微型機器人與醫學成像平臺集成的需求。疾病的診斷仍然是臨床醫生和研究人員的一個挑戰，因為由於缺乏準確檢測惡變前病變的敏感性和特異性，多數病例直到晚期都無症狀。 在這種情況下，微型/納米機器人可以增強當前的成像功能。微型/納米機器人的初期工作採用了光學方法，包括導管相機和光輻射，它們以相對較低的成本提供了強大的成像能力。圖14a顯示了用電荷耦合器件照相機監控有機分子或無機螢光納米粒子的體內螢光，該照相機捕獲從動物體內發出的光。螢光信號被進一步覆蓋在動物的實際圖片上，從而允許分子成像劑的空間定位。 因此，通過用螢光分子顯像劑修飾微型機器人的表面，可以容易地實現微型機器人成像在體內的廣泛應用。
圖14 微型機器人用於醫療成像
超聲成像是另一種候選方案，它提供了生物相容性高成本效益的替代方案，可以實時可視化微型/納米機器人。超聲波脈衝與包含不同反射特性的組織的相互作用產生了獨特的回聲，該回聲被記錄並轉化為圖像。磁性成像是對體內微/納米結構成像的最強大的方法之一。磁成像共振（MRI）利用磁場以高度的空間解析度和對比度可視化生物組織。成像機制是基於在強磁場存在下電磁輻射或氫核的吸收和再發射。近年來，MRI成像已應用於可視化小型哺乳動物內部的磁性結構。最近的工作已使用由螺旋藻微藻製成的磁螺旋微掠器，該微藻塗有超順磁性磁鐵礦（Fe3O4）納米粒子。在這種情況下，磁性塗層可作為引擎將外部磁場轉換為運動並用作成像對比度，從而無需進行任何其他表面修飾。這些機器人的體內實驗證明了追蹤老鼠胃內這些微結構的能力（圖15）。放射性核素成像技術也是醫學成像中的另一個強大工具。 它們具有分子信息和靈敏度，因此具有獨特的優勢。質子發射斷層掃描（PET）基於發射正電子，該正電子可以分解放射性核素，從而生成伽馬射線，掃描儀可以檢測到該伽馬射線並將其用於繪製研究區域的地圖。可以採用不同的核素來靶向特定器官或生物過程。
圖15 微納機器人在MRI成像上的應用
微納機器人在精密醫學中的使用在不同領域具有多種多樣的應用，包括藥物，生物製劑，基因和活細胞的傳遞。 用於活檢，組織穿透，細胞內遞送或生物膜降解的外科工具；診斷工具，包括物理和化學生物傳感器或隔離工具；以及光學，超聲，磁性和放射性核素成像工具。
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