本文來自 微信公眾號「向陽論醫談藥」，作者：西南證券醫藥團隊。
投資要點
全球新藥研發熱度不減，推動藥物市場持續增長。據弗若斯特沙利文估計，2019年全球創新藥市場規模約8877億美元，佔藥物市場總規模的67%，預計2020-2024創新藥市場增速為5%，是促進藥物市場增長的主要因素。全球新藥研發熱度不斷高漲，從2015年-2019年，全球臨床試驗項目數量從2015年的2137例增長到2019年的6939例，年均複合增速高達34%，為新藥上市提供源源不斷的動力。分析發達地區代表性市場美國，生物類似藥、505b2申報藥物、CAR-T和基因療法成為創新藥市場的重要組成部分。生物類似藥蓬勃發展。以阿達木單抗、培非格司亭、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、英夫利昔單抗、貝伐珠單抗等18個品種的類似藥是熱門研發品種。我國共批准了9個單抗類生物類似藥。505(b)(2)是FDA創新藥的重要組成部分。505(b)(2)屬於改良型新藥申請，由於其研發風險低，投資回報確定性高，深受藥企青睞，其在2019年FDA的NDA/BLA申報中佔比達到57%。CAR-T、基因治療新興療法快速興起，中國是重要參與者。目前中國註冊 357 項 CAR-T 臨床實驗項目，已超越美國成為全球CAR-T項目林研究最多的國家，未來有望躋身國際第一研發梯隊。在基因治療方面，中國的深圳賽百諾基因在全球第一家獲批基因療法。
政策鼓勵、資本熱追，國內創新藥市場風生水起。2015年深化醫療改革以來，鼓勵創新成為改革重要方向，我們認為國內創新藥迎來最好的時代，具體投資邏輯如下：政策鼓勵。近年出臺的促進創新藥發展的主要政策包括：加速創新藥審評審批;加入ICH，推進臨床結果國際互認;推出藥品上市許可持有人制度;醫保目錄談判和動態調整，加速創新藥上市後快速放量。資本青睞。在政策支持的大背景下，創新藥投資回報的吸引力增加，資本紛紛入局，創新藥licensein和lisence out項目交易逐漸頻繁。我國創新藥領域處於從仿創到全新的過渡階段，把握掘金機會。目前我國製藥行業正處於搶仿&國際創新藥快速跟進時代。2015-2025年預計將成為國內第一批仿創型新藥大量上市時期。預計我國第一批自主全球first in class產品將在2025-2030年上市。由於「全球新」 重磅藥品具有極高回報率，而國內的這一類品種目前剛進入臨床布局時期，再加上我國仿創型新藥陸續上市，因此現階段是新藥投資介入的良好時機。
我國CXO行業持續高景氣度，關注CRO+CDMO平臺型企業。全球研發投入、FDA批准新藥數量等指標表明全球CXO行業規模有望保持10%的穩健增長，在成本優勢推動下，海外CXO產能加速向我國轉移，同時國內創新藥崛起進一步為我國CXO行業帶來增量空間，預計CXO板塊業績有望保持高速增長。目前我國在臨床前CRO、臨床CRO和CDMO領域均已出現細分領域龍頭，同時CXO企業普遍在加速產業鏈延伸，逐步實現CRO和CDMO的全覆蓋，推薦實現CRO+CDMO一體化的龍頭企業藥明康德(02359)、小分子CDMO凱萊英，建議關注康龍化成(03759)、泰格醫藥(03347)和睿智醫藥等。
風險提示：新藥臨床研究失敗的風險;上市產品銷售情況不達預期，不能順利進入醫保的風險;產品降價幅度超出預期。
1 國際創新藥市場：多類別新藥共同促進整體規模穩健增長
1.1 全球創新藥市場概況
全球製藥市場規模穩定增長，創新藥市場規模有望增長提速。隨著全球人口老齡化和醫療健康需求的不斷增加，預期全球製藥市場規模穩定上升，從2015年1.11萬億美元上升至2019年1.32萬億美元，年均複合增長約4.6%。其中創新藥市場規模從2015年的7766億美元增長至2019年8877億美元，年均複合增速為3.4%，略低於全球製藥市場平均增速;按收入計算，2019年創新藥市場規模佔全球製藥市場規模的67%，遠超仿製藥。考慮全球藥企研發投入和創新藥企融資金額不斷增加，新療法的不斷出現，預期2020-2024創新藥增速為5%，將超越仿製藥預期增速3.1%，預計2024年創新藥市場規模達到1.13萬億美元，全球製藥市場規模達到1.64萬億美元。
研發創新是企業增長的動力，大型藥企研發支出持續增長。2014年-2019年間全球15家最大的製藥公司(Top 15藥企包括：艾伯維(ABBV.US)、安進(AMGN.US)、阿斯利康(AZN.US)、百時美施貴寶(BMY.US)、禮來(LLY.US)、吉利德(GILD.US)、葛蘭素史克(GSK.US)、強生(JNJ.US)、默克(MRK.US)、諾華製藥(NVS.US)、諾和諾德(NVO.US)、輝瑞(PFE.US)、羅氏(RHHBY.US)、賽諾菲(SNY.US)、武田製藥(TAK.US))研發費用年複合增長率為5%，2019TOP15藥企研發總支出達到1100億美元，與2014年相比增長了26%，研發費用佔銷售收入的19.3%, 與2014年相比提升2個百分點。2019TOP15藥企銷售收入為5699億美元，年均複合增速為2.4%，研發投入複合增速約為銷售收入複合增速的兩倍。
全球前十大藥品銷售額不斷上升。2018年全球前十大藥品銷售額為824億美元，2019年為981億美元。其中2019年排名前三的藥物適用於自身免疫性疾病的修美樂(阿達木單抗)、抗凝血劑艾樂妥(阿哌沙班片)和治療多種腫瘤的可瑞達(帕博利珠單抗)銷售額均超過110億美元。2018年排名前三的分別為修美樂(阿達木單抗)，血癌藥來那度胺，和PD-L1抑制劑可瑞達(帕博利珠單抗)。
新藥上市數量持續增加。2015-2019年內歐美每年上市新藥數量保持在160款以上。歐洲新藥獲批的速度有所放緩，2019年66個新藥獲批，相比2015年93個新藥獲批，降幅約29%。美國新藥獲批數量除了2016年外其餘年份均維持每年100款以上，其中2017年新藥獲批數量最多，共計127款新藥獲批，2019年新藥獲批107款，數量略有下滑。
中國新藥獲批速度加快，日本新藥獲批每年保持百例。從2017年開始，中國新藥上市申請通過的數量快速增加，相比2015年109的新藥獲批數量，增幅達31%，2017-2019年每年均有140款以上的新藥獲批，其中2018年新藥獲批175款，為三年內數量最多。日本新藥獲批保持穩定，每年獲批數量在100-120款之間。
新藥臨床試驗數量持續增長，大批創新藥待上市。2015年全球臨床試驗Ⅰ至Ⅳ數量約為2137例，2019年臨床實驗數量Ⅰ至Ⅳ約為6939例，年均複合增速高達34%,為新藥上市提供源源不斷的新鮮動力。
腫瘤領域療法成為近年研究熱點，在早期生物藥臨床研究中佔比過半。2014-2019年，全球生物藥臨床試驗項目數量複合增速為5.8%，2017年後呈現加速趨勢，主要是臨床前項目數量明顯增長。按治療領域分類佔比來看，腫瘤在早期研究項目中佔比較高，其中在Ⅰ期研究佔比高達68%。在申報上市/即將申報上市的項目中，各治療領域分布較均衡，排在前面幾位的是血液疾病、胃腸道、心血管、疼痛領域。
腫瘤領域是臨床研究最熱門的領域。據Pharma R&DAnnual Review統計，2019年腫瘤研究項目數量達到5697個，其次是神經系統、營養代謝系統和抗感染等。2020年腫瘤仍然是新增研究項目數量最多的領域，截止到2020年1月，其研究項目數量增長到6504項。佔全部管線研發的36.7%。
單抗和重組蛋白成為全球創新藥市場的主要類型。單抗和重組蛋白在全球創新藥市場規模中佔比分別達到45%和24%。一些創新療法如細胞治療、基因治療、DNA/RNA治療等佔比較低，不過正處於高速增長的趨勢中，預計未來佔比將持續擴大，成為一些難治疾病的重要補充治療途徑。
從全球藥物研發機制看，免疫腫瘤學療法排在首位。截至2020年1月，已有2605種與免疫腫瘤療法相關的化合物正在研發中，但其中僅1.8%進入臨床前、臨床或上市階段。免疫刺激劑、T細胞刺激劑、免疫檢查點抑制劑分別排在第二、三、四位。基因編輯療法屬於出現的新型藥物機制，目前還沒有上市的藥物。使用CD3藥物機制的化合物快速增長，2019年僅存在22種，2020年增長了近355%，出現100種化合物。
從全球藥物研發的靶點看，2019-2020年的排名前4靶點變化不大。Her-2靶點排名第一，截至2020年1月共有158種化合物在研發進程中。排名第5的CD19是絕大多數CAR-T療法的靶點，CD274作為PD-L1藥物靶點，排名第6，CD3e靶點的排名也上升迅速，2020年排在第7位。排名前15的蛋白質靶點中，細胞程序性死亡1是與免疫腫瘤療法相關的第4個靶點，排名第9。
美國醫藥生物領域投資熱度持續高漲。2019年，美國醫藥生物企業風險投資交易額突破2000億美元，自2013年以後呈現加速上漲的趨勢，2013-2019年複合增速高達13.9%。2019年， 約三分之一的交易屬於天使輪與種子輪VC，而2009年天使輪與種子輪VC投資佔比僅為18%，VC對生命科學交易的投資從發展的後期轉向早期。
1.2 生物類似藥蓬勃發展
歐美監管機構為全球生物類似藥發展奠定基礎，是政策制定的先行者。歐洲是最早發展生物類似藥的地區，歐洲藥品管理局(EMA)於2004年發布的《生物類似藥指南(草案)》，為生物類似藥發展奠定了堅實的基礎。2006年EMA批准了全球第1個生物類似藥，截止到2020年12月4日，歐盟共批准了63個生物類似藥(剔除胰島素、生長激素、幹擾素)，其中單抗類似藥32個。美國於2009年通過《生物製品價格競爭和創新法案》，明確規定生物類似藥的申請途徑為351(K)。截至到2020年12月3日，美國FDA共批准了28個生物類似藥。
中國生物類似藥發展方興未艾。我國於2015年2月發布了《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》。2016年7月頒布的《註冊管理辦法(修訂稿)》，進一步規範了生物類似藥的審評標準。2019年2月，我國首個生物類藥獲得批准。截止到2020年12月4日，我國共批准了4個單抗類生物類似藥品種，共計8個產品，分別是利妥昔單抗(復宏漢霖、信達生物)、阿達木單抗(百奧泰、海正藥業、信達生物)、貝伐珠單抗(齊魯製藥、信達生物)、曲妥珠單抗(復宏漢霖)。
全球藥企瞄準多款重磅炸彈藥物著力開展生物類似藥研發。目前生物類似藥研發的熱點主要聚焦於抗腫瘤和自身免疫病兩大領域。全球藥王阿達木單抗是生物類似藥研發的重磅品種，目前已有7家公司的產品在歐美獲批上市，還有6家公司的產品在研。多款位列全球銷售百大品種的藥物均為生物類似藥研發熱點，包括培非格司亭、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、英夫利昔單抗、貝伐珠單抗、依那西普等。預計未來在全球醫保控費的背景下，大部分地區的政府將加大政策支持力度，全球生物類似藥將不斷發展壯大。
1.3 505(b)(2)是FDA創新藥的重要組成部分
FDA的化藥申請路徑可分為505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)。505(b)(1)和505(b)(2)為新藥申請(New Drug Application，NDA)，505(j)為簡略新藥申請(Abbreviated NewDrug Application，ANDA)。
其中505(b)(2)屬於改良型新藥申請(NDA)，適用於多種產品，一般可分為: 1)新分子實體;2)活性成分結構變化，例如活性成分的不同鹽，螯合物等;3)新劑量規格;4)新組合，即對於藥品化合物成分強弱、組合;5)新配方或新製造商;7)已上市但未獲批准的NDA申請;8)Rx/OTC轉化。其中第3類和第5類佔比較高，從2019年的5類和3類佔比分別為45%、 25%。
改良型的新藥研發成功率高，並且505(b)(2)申請獲批後也可獲得一定時間的市場獨佔期，商業回報確定性高。因此近年來按照505(b)(2)申報的藥物逐年增加，從2010年的29個增長到2018年的75個，2019年的數量為64個。歷年在FDA批准的所有NDA/BLA中也始終佔據最大比例，2019年為57%。
改良型新藥賦予利培酮長久生命力。利培酮是第二代抗精神分裂藥物的First-in-class為，最早於1993年在英國上市，1994年登陸美國，利培酮常規製劑(Risperdal：口服片、口服液、口崩片)在2007年達到了銷售峰值34.2億美元，此後由於專利到期，市場份額呈斷崖式下滑。但這此之前，強生已提早布局了應對策略，對利培酮進行了一系列的改造升級。最新一代的利培酮產品是帕潘立酮棕櫚酸酯長效注射劑，包括1月1次的InvegaSustenna和3月1次的InvegaTrinza，全球的銷售收入處於增長態勢， 2019年達到了33.3億美元，延續了利培酮產品的生命力。
紫杉醇原研藥Taxol的缺陷為後續改良型開發留下空間。Taxol為全球第一個上市的紫杉醇製劑，1992年12月登陸美國市場，1997年專利到期，2000年9月出現第一個仿製藥，Taxol也在2000年達到了銷售峰值(15.9億美元)。Taxol存在一個非常明顯的缺陷：溶媒中使用了聚氧乙烯蓖麻油，能夠刺激機體釋放組胺，導致過敏反應。但也正是該缺陷給紫杉醇的後續開發留下了廣闊的空間。力撲素以卵磷脂和膽固醇為輔料，Abraxane以人源性白蛋白作為載體，都降低了不良反應的發生，前者為國內最大的紫杉醇品種，後者為全球範圍內最大的紫杉醇品種。
1.4 CAR-T、基因治療新興療法快速興起
CAR-T(全稱 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞療法)是一種通過改造病人自身免疫系統中的T細胞，使其嵌合能夠識別癌細胞表面特定抗原的組分，使改造後的T細胞具有識別、消滅癌細胞的能力，從而實現治療腫瘤疾病的目的，CAR-T技術目前在B細胞淋巴瘤相關疾病領域的治療有較大的優勢。CAR-T的治療過程主 要包括患者T細胞的分離-通過載體轉染將CAR導入T細胞-將改造的CAR-T細胞經體外擴增至一定數量後輸入患者體內，完成一個CAR-T的治療環節。
與傳統的 T 細胞免疫過程相比，CAR-T細胞免疫療法的優勢在於：1)CAR-T細胞對具 備特異抗原的腫瘤細胞具備更有效的殺傷力，而不依賴MHC的抗原呈遞;2)CAR-T通過共 刺激分子信號來增強T細胞免疫的免疫作用，可降低因腫瘤細胞一直共刺激分子或下調MHC 表達而造成的免疫逃逸。
目前上市三款CAR-T細胞免疫療法，分別是諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta、Tecartus。Kymriah是全球第一款獲批的CAR-T產品，2017年8月，Kymriah被批准用於患有急性淋巴細胞白血病的25歲以下患者，在 2018年5月，Kymriah獲批用於復發或難治性大B細胞淋巴瘤(LBCL)的成人患者治療。該產品的靶點是CD19，據PDB資料庫，2019年全球市場的銷售額為2.78億美元。Yescarta是美國吉利德旗下Kite Pharma開發的CAR-T產品，2017 年10 月18 日獲得美國 FDA 批准上市，用於復發難治性大B細胞淋巴瘤患者的治療，PDB資料庫顯示Yescarta2019年全球銷售額為4.56億美元。今年7月，Tecartus獲得美國FDA加速批准，用於治療套細胞淋巴瘤成人患者。在美國和歐盟，Tecartus之前分別被授予了突破性藥物資格(BTD)和優先藥物資格(PRIME)。
中國在研CAR-T項目數量全球領先。據Cellular & Molecular Immunology雜誌研究統計，2015年期，全球範圍內的CAR-T研究項目呈現快速增長的勢頭，中國研究項目的增長速度超過美國和其他國家，目前中國擁有全球最多的CAR-T的研究項目。研究顯示，至2020 年 6 月 30 日，中國已註冊 357 項 CAR-T 臨床實驗項目，美國則為 256 項，其他國家總數為 58 項。目前在研的CAR-T項目中，絕大多數研究處於臨床1期階段。
CD19是CAR-T研究的熱門靶點。據弗若斯特沙利文報告，全球CAR-T臨床研究靶點以CD19為主，其次是BCMA、CD22、CD30、HER2、PD-1/PD-L1。絕大多數研究處於臨床1期和2期。在國內175個CAR-T 臨床實驗中，CD19 也是最常見的研究靶點。CAR-T研究中常用到聯合療法，國內在研項目中27%是聯合療法。
基因療法是通過基因工程技術外源導入正常基因或修飾、操縱基因的表達等方式，來治療由於基因缺陷或者表達異常而引起的疾病。基因療法主要包括三種治療方式：1)用健康的基因取代患者攜帶的致病基因;2)使患者不能正常工作的致病基因失去活性;3)向體內引入新的或修飾的基因以幫助治療疾病。從治療原理可以看出，基因療法擅長治療先天性的遺傳疾病，隨著技術的發展，基因療法在後天獲得的疾病領域也逐漸扮演重要的角色。
目前全球共有12中基因治療產品獲批，主要用於治療遺傳病、血液瘤等疾病。其中美國批准7個產品，歐盟批准3個產品，瑞士批准2個，中國批准2個。Gendicine是全球首個獲批的基因治療藥物，由深圳SiBionoGeneTech開發，用於治療攜帶p53基因突變的腫瘤患者。國家藥監局於2003年10月16日批准了Gendicine用於頭頸部鱗狀細胞癌的治療。
全球基因療法研究項目數量持續增長。基因治療領域臨床試驗數量呈現快速增長趨勢，據Bioprocess international研究數據表明2019年基因治療和細胞治療的全球臨床試驗為775個，基因治療約佔20%，預計到2026年將達到11000個有效試驗，基因治療臨床試驗的佔比增長趨勢明顯。臨床試驗的適應症範圍主要是癌症和單基因遺傳病，其次是心血管疾病及感染性疾病。Novotech統計數據也同樣顯示由產業界主導的基因治療臨床試驗數量正在快速增長，有2015年的74項增長到2019年的311項，四年複合增速高達43%。
目前國內的基因治療臨床研究有20項，臨床項目大多處於臨床早期。主要由研究機構發起，開展基因治療臨床試驗的企業有Bioray laboratory、OrienGene、武漢濱會生物等，項目開始時間集中在2017、2018年。適應症方面以遺傳病、罕見病及腫瘤疾病為主，研究的主要靶點有HBB、PD-1、ND4等。
2 國內創新藥市場：政策鼓勵、資本熱追，國內創新藥市場風生水起
2.1 國內政策鼓勵創新
2015年8月，國務院印發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，設定了提高審評審批質量、提高仿製藥質量、鼓勵研究和創製新藥、提高審評審批透明度等主要目標，表明我國藥品審批改革正式進入執行階段。截至2020年8月，國務院、國家藥監局、衛健委等相關部委先後發布多項鼓勵創新相關文件。具體內容主要包括：1、加速創新藥審評審批;2、加入ICH，推進臨床結果國際互認;3、醫保目錄談判和動態調整，加速創新藥上市即進入醫保。
鼓勵創新的同時，國家加速推進固體口服製劑的一致性評價，另外注射劑一致性評價也即將開始，一致性評價為後續的帶量採購打下基礎，目前國家集採已經進行到第三次，預計2021年將開始第四次，同時注射劑的集採後續也將啟動。國家集採大幅壓低仿製藥價格，倒逼藥企轉型創新研發。
從第一次帶量採購來看，共25個品種中選，涉及15家藥企，平均降幅在50%以上，部分產品降幅在90%以上，仿製藥利潤空間被大幅壓縮。第二次帶量採購在第一次帶量採購品種的基礎上進行了全國的拓面，範圍更大，採購量也更大，同時進一步降低了藥品的價格。第三次帶量採購相比第二次帶量採購，增加了很多新的品種，這也與國家的一致性評價評價推進的速度有關，本次帶量採購中標55個產品，產生中選企業125家，中選藥品品規191個，平均降價幅度超過70%，最高降幅高達98.7%，仿製藥利潤進一步被壓縮。
國內創新藥申報數量呈上升趨勢。2012年至今，國內化學創新藥和生物製品數量均呈現增長趨勢，2019年化學新藥申報數量為12，生物製品申報數量為37。2020年數據截止12月4日，預計2020年將有望突破歷史新高。
新藥醫保談判已成常態，快速進醫保有利於銷售放量。2016年-2019年，醫保局已經歷四次創新藥醫保談判，從談判結果來看，大多數談判藥品進入醫保後，雖然價格下降，但銷售大幅增長，從而總體銷售額也獲得可觀增長。從2018年醫保談判品種來看，最終談判成功17個品種，其中13個品種在次年實現了翻倍以上的增長，銷售情況優異。2019年通過談判新進入醫保的信迪利單抗、呋喹替尼、卡格列淨等品種，2020H1在樣本醫院同比增長超過5倍，是降價進醫保帶來爆發性增長的典型例子。
2.2 國內創新藥市場處於從仿創到全新的過渡階段
2000年後，隨著歸國科學家創業增加，我國創新藥領域逐漸發展起來。2005年前後，我國自主創新一類新藥開始陸續上市，包括改構人腫瘤壞死因子、重組人5型腺病毒、尼妥珠單抗、艾普拉唑等。2015-2025年預計將成為國內第一批me too/me better型創新藥大量上市時期。同時，2015年後，國內創新藥企業開始逐漸向未驗證創新靶點布局，預計我國第一批自主全球firstin class產品將在2025-2030年上市，我國進入本土創新藥時代。
2010-2025預計將是我國仿創型新藥批量上市時期。2011年上市的埃克替尼，2014年上市的阿帕替尼你，2018年上市的吡咯替尼、安羅替尼都是這一時期的代表性藥物。近兩年我國上市的1類創新藥共有16種，其中恩莎替尼、卡瑞利珠單抗、奧美替尼、替雷利珠單抗、氟馬替尼等重磅創新藥品陸續上市，覆蓋多個臨床疾病領域以及藥物靶點，創新成效顯著。創新藥銷售額逐年上升，預計企業將會進一步加大新藥研發投入力度，布局多個臨床研發管線，加快國內創新藥市場轉型。
臨床研究項目數量高速增長，奠定未來創新藥上市高基數。從臨床試驗項目數量看，我國在2013年之前臨床試驗項目數量較少，2014年開始國內臨床試驗數量開始突飛猛進，2020年截至目前已達到13862個，超過去年整年總和。2015年到2020年的年複合增長率為38%，說明我國對創新藥物的重視程度逐步提升，企業的研發投入逐漸加大，從而助力國內創新藥市場的蓬勃發展。從研發靶點來看，國內一些企業也在逐步涉足到非驗證性的創新型靶點，比如君實的BTLA單抗為首個FDA獲批的該靶點藥物，恆瑞醫藥在2019年申報IND的SHR5126研發進度處於全球第一梯隊。
在仿創階段容易出現靶點擁擠的現象。對比中國和全球的在研靶點數據發現，國內熱門靶點的集中度遠高於全球。全球前十大創新藥熱門靶點的集中度為13.08%，而國內這一數值為29.28%。最擁擠的幾個靶點VEGFR/VEGF、EGFR、PD-1/PD-L1等靶點的在研項目在全球同靶點中佔比均超過50%。靶點擁擠造成投資回報率下降，從而倒逼企業從仿創向創新轉型，預計隨著我國創新藥行業逐漸向「全球新」邁進，靶點擁擠現象將逐漸改善。
2.3 Lisence-in成為國內企業享受國內創新藥市場的重要途徑
近年來，隨著藥審速度加快、對境外臨床試驗數據的接受、藥品上市許可人制度的出現等一些列政策利好，創新藥研發投資熱情高漲。License-in是企業快速布局創新藥的捷徑，也是很多大藥企持續推出重磅品種的重要來源。早期項目的license-in考研企業的多重能力，包括對疾病的理解、對項目研發思路的理解、評判項目最終成藥的概率，從而給出一個合理的價格。晚期項目的license-in更多考研企業的市場推廣與銷售能力。中國的創新藥企業中，既有可以評估項目的資深科學家的企業，也有優秀的銷售市場推廣團隊的企業，所以承接license-in項目應該不是難題。當前不少創新藥企業也在積極進行BD項目，據醫藥魔方統計，2019年我國共licensein 87個項目，2017-2019年呈現加速增長的趨勢。近5年國內引進創新藥項目共200個(涉及交易186筆)，佔全部項目數量的85%。君實生物的管線中已經有11個license-in項目，復宏漢霖(CART)、貝達藥業(CM082)、歌禮製藥(NASH藥物)等都是lisence in項目。
從近5年引進的創新藥項目所處階段來看，早期的項目(臨床前~Ⅰ/Ⅱ期臨床)一直比較受到青睞，臨床前項目最多，佔比為24%，Ⅰ期臨床項目佔比達到了21%;從疾病領域分布來看，腫瘤、血液疾病佔比較大，合計佔比超過50%，其次是感染、免疫、消化等領域。
國內企業積極通過License-in擴充產品管線。再鼎醫藥是license-in最為活躍的創新藥企業，其通過資本支持快速豐富產品管線，2017年登陸納斯達克，2020年在港交所上市。同樣藉助license-in模式發展的雲頂新耀也於今年10月在港交所上市，其成立時間不過3年，目前雲頂新耀的8條在研管線均為license-in，涵蓋腫瘤、免疫、心腎和感染性疾病四個領域。
2.4 License-out助力國內創新藥分享全球市場
License-out合作形式多樣，數量不斷增加。據不完全統計，自2007年至2020年開始中國license out數量已達38項(中止3項目)，根據公布28項的合作方案，涉及的裡程碑及首付款約107.5億元。License-out步伐從2018年起大幅加快，有7個藥物與國外企業開展商業合作，2020年License-out再創新高，達到12個，預計隨著未來中國藥企研發能力不斷加強，License-out數量還將進一步增加。
合作模式不斷拓展，License-out前景大有可為。隨著中國藥企研發能力的不斷加強，新藥製造能力快速提升。與國外企業的合作模式不斷拓展。從合作授權方看不僅為全球知名藥企，也包含日本、韓國等的中型生物公司，比如恆瑞醫藥與韓國CrystalGenomics Inc合作，復宏漢霖還與Mabxience在阿根廷、烏拉圭及巴拉圭地區開展商業化合作，授權地區的布局和規劃更加完善，提升了license-out 的廣度和深度。授權品種從單純的藥物授權拓展到新藥研發相關技術平臺，比如2019年金斯瑞生物將授權ABL Bio使用金斯瑞生物SMAB雙特異性抗體平臺開發多個雙特異性抗體分子，不斷提升License-out收益。
License out之外，我國創新藥逐步開始在海外市場申報，其中恆瑞醫藥已經有7個產品在美國IND，復星有6個，其他的中小型的創新藥企業也都有部分品種在美國申報臨床，目前進度較快的是康弘藥業的康柏西普，目前已經在海外開始臨床三期，預計有望成為我國企業第一個在海外上市的創新藥。我國藥企的創新藥進入全球，充分表明了我國藥企研發實力的增強，預計未來產品國際化將是我國藥企的重要布局方向。
2.5 預計有更多的首創新藥、差異化品種進行研發
目前國內的創新藥公司包括老牌龍頭企業和新興初創型公司。恆瑞醫藥、中國生物製藥、瀚森藥業、石藥集團是國內老牌藥企積極進行創新藥研發的代表。貝達藥業、信達生物、君實生物、百濟神州等則是新興初創型創新藥企的代表。從已上市&在研品種數量來看，排名前五的企業分別是：恆瑞醫藥、中國生物製藥、百濟神州、石藥集團、復星醫藥。
我國創新藥公司主要包括根基深厚的大型綜合藥企和以創新藥起家的新興企業，大型藥企的優勢在於研發資金充裕、具有成熟的營銷推廣團隊;新興藥企的優勢在於，大部分新興藥企的創始人都是科學家背景，具有前沿的研發視野，是催生獨角獸企業的搖籃。
2.6 資本市場助力創新藥公司打開募資通道
創新藥企業前期投入高，對資金需求強烈，二級市場紛紛為創新藥企業打開融資通道。繼2018年港交所允許未盈利生物醫藥企業上市後，科創板開通後也為未盈利生物醫藥企業開通了上市渠道。從而迎來一波創新藥企業的上市熱潮，退出機制變順暢也促進了一級市場的投資熱潮。目前港股上市新興創新藥企業12家，A股科創板上市新興創新藥企業9家，A股創業板上市1家。隨著創業板對未盈利生物醫藥企業大開口大門，預計接下來也陸續有企業在改板上市。
3 創新與成本驅動下，我國CXO行業迎來快速發展
3.1 一、二級資本市場大力投資支持醫藥創新
3.1.1 全球研發投入穩步增長，中小公司比例持續增加
2008年金融危機對全球醫藥研發造成較大衝擊，研發投入增速降至1%，2011年開始，增速逐步企穩回升，2019年全球醫藥研發投入同比增速已經達到5.0%。從絕對值來看，全球醫藥行業研發投入從2010年的1090億美元增長到2019年的1434億美元，複合增長率為3.09%，預計2020-2025年全球醫藥研發仍將以3-5%的速度穩步增長。
2019年全球創新藥領域一級市場融資額仍處於較高水平，2019年美國和歐洲創新藥領域風險基金投資額分別為122億美元和35億美元，美國同比略有下降，歐洲仍維持較好增長。
從二級角度來看，全球TOP50製藥企業研發投入佔收入佔比也在持續提升，從2013年的18%逐步提升到2019年的19%，預計未來仍將持續上行。
除了傳統大型企業積極創新研發以外，中小型製藥企業研發積極性和能力也在逐步增強，全球在研新藥中小型製藥企業研發的新藥佔比從2011年的14.8%左右迅速增長到2018的19.3%左右，同時，小型企業的投入和佔研發總投入的比例也在不斷加大，根據Frost&Sullivan預測，中小型製藥企業研發投入金額佔比有望從2015年的35%提升到2025年的41%。由於創新藥銷售彈性較大，新建產能周期長，固定投入相對較大，以及折舊相對較多，小型製藥企業相比大型醫藥公司更傾向於將研發生產等環節進行外包，進一步帶動全球CXO行業發展。
3.1.2 我國資本市場助力創新藥企業，整體研發投入不斷加大
從我國A股醫藥企業的研發投入來看，2019年研發投入已經超過400億元，同比增速在20%，恆瑞醫藥、貝達藥業等創新藥企業研發投入佔收入比重均超過15%，預計未來A股醫藥企業研發投入仍將保持快速增長。
大型藥企轉型研發的同時，創業型的創新藥企業數量快速增加，逐步成為我國創新藥研發的主力，2018年我國一級市場創新藥企業融資額快速增加，2019年融資額仍然接近200億元，仍然處於相對較高水平，同時融資事件數量也在快速增加，biotech融資額以及研發投入的快速增加，成為推動我國CXO行業發展的重要動力。
伴隨著一級市場融資的火爆，研發人才也在持續回流。近幾年，國家採用多渠道引進國際人才，構建高端人才體系，促進原創新藥研發產業發展，其中「兩院院士體系」、「長江學者計劃」和「傑出青年科學基金」等人才選拔作用明顯。另外國內寬鬆的政策環境已經大批新建設的創新產業園也吸引了大批優秀化學、生物、醫藥人才的回國創業，創業型的創新藥企業數量快速增加，為中國醫藥的創新注入了強勁動力。
一級市場對創新藥投融資額持續加大的同時，二級市場對創新型醫藥企業也進一步打開通道，港交所針對生物醫藥企業的綠色通道、科創板以及創業板註冊制均為創新藥企業打開了融資的大門，越來越多的Biotech類企業進入二級市場，資金實力進一步增強，以百濟神州、信達生物、基石藥業、再鼎醫藥為代表的Biotech企業上市後研發投入繼續保持高速增長。
3.2 創新藥進入醫保和治療指南加速，可及性快速提升
2017年人社部發布的《關於公開徵求建立完善基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄動態調整機制有關意見建議的通知》中，明確擬初步建立藥品目錄動態調整機制，目的在於及時將更多救命救急的好藥納入醫保。目前針對創新藥進入醫保，我國採取的是降價談判的方式，目前已進行四次醫保目錄準入談判，其中前三次主要針對抗癌藥物，第四次大幅擴大範圍，納入各個治療領域的新藥74個，還包括23個中成藥。未來新藥上市即通過談判降價進入醫保，或者通過醫保目錄動態調整進入醫保將可能成為常態，降價幅度則與創新程度、療效、競爭格局密切相關，只有臨床稀缺、療效好的創新藥才具有較強的議價能力，同時，及時進入醫保也對新藥銷售放量具有極大促進作用。
以參加第一次談判的貝達藥業的埃克替尼為例，上市後銷售額持續快速增長，但是直到2017年2月才通過談判降價的方式進入醫保目錄，隨後快速放量，2017年樣本醫院銷售增速達到21.4%，2018年樣本醫院銷售額增速就達到44%，可見進入醫保對於創新藥的銷售有很大的帶動作用。
近兩年，我國國產創新藥進入集中獲批上市階段，2018年開始，具有代表性的和記黃埔的呋喹替尼、信達生物的信迪利單抗、中生製藥的安羅替尼、恆瑞醫藥的吡咯替尼和卡瑞麗珠單抗等先後上市，治療領域也主要集中在抗腫瘤，上市後基本均在第二年就進入CSCO相關適應症的臨床治療指南，進入指南首先體現了對我國國產創新藥的認可，同時可以增加患者對藥品的可及性，另外，也有助於相關創新藥的快速放量。
3.3研發與生產困境，是催生CXO行業的根本原因
研發難度不斷加大，促使藥企與CXO企業合作。近幾十年，隨著疾病的日益複雜，已知靶點的不斷消耗，以及政策監管要求的不斷升級，醫藥公司的研發成本不斷攀升，研發周期不斷增長，研發成功率明顯下降，給製藥企業的研髮帶來巨大壓力，為提升研發效率與成功率，藥企逐步加大與CXO企業合作，促進CXO外包率逐步提升。
全球CRO行業大致可以分為雛形期、起步期、高速發展期和穩定發展期四個發展時期。20世紀40年底開始，開始出現為部分藥企提供科學實驗服務的早期CRO公司，1970年代昆泰、科文斯等創立，CRO服務逐步從科學實驗服務拓展到臨床試驗服務，1990年代CRO行業進入了快速的併購發展階段，國際CRO市場競爭格局不斷集中，大型企業湧現。進入21世紀後，歐美CRO市場發展基本成熟，行業增速整體放緩，同時相比之下，亞洲地區在人才、成本等方面有較大優勢，國際CRO產能逐步向亞洲轉移，以藥明康德為代表的龍頭湧現。
國際CMO行業發展相比CRO時間要稍短，早期國際上沒有專業的CMO企業，更多的是部分化工企業、農藥企業等將多餘的產能用於醫藥的委託生產，直至1980年代，才開始有部分企業轉型為專業的CMO公司，並從之前的小分子藥品生產轉向大分子藥品的生產。近幾年，CMO企業提供服務的能力在逐步提升，業務模式也從最初的「技術轉移+定製生產」逐步發展到現在的「定製研發+定製生產」，CMO企業越來越多的參與到製藥企業的研發環節之中，技術附加值和利潤水平持續提升，CMO企業逐步轉型升級為CDMO(ContractDevelopment Manufacturing Organization)。研發能力的提升也使CDMO企業和藥企的合作也愈加深入，客戶粘性也越來越強。產業的升級帶動了整個行業進入壁壘的快速升高，隨著行業從資本密集型向技術與資本複合密集型的升級，強者恆強的局面愈加明顯。
3.4 成本優勢帶動下，國際CXO產能持續向我國轉移
就CRO行業來看，我國CRO服務成本遠低於發達國家，其中臨床前CRO 領域對人才依賴度較高，我國人才供給充足且人工成本相對較低，帶動臨床前CRO率先向我國開始轉移，並湧現出藥明康德和康龍化成等國際化大公司。而對於臨床CRO領域，我國龐大的人口基數決定了在各個疾病領域均有相對較多的患者人數，招募患者的成本遠低於發達國家，越來越多的國際製藥企業選擇在中國開展臨床，進一步帶動了國內臨床CRO的發展。
受益於人才的規模增長以及相對較低的人力成本，我國CRO行業市場規模從2011年的136億元增長到2018年的678億元，複合增速超過20%，相比之下，全球CRO市場規模從2011年的271億美元增長到2018年的489億美元，複合增速不到10%。我國CRO行業市場規模佔全球市場規模比例從2011年的7.19%提升至2018年的19.81%，預計未來仍將進一步提升。
與CRO行業相類似，中國、印度CDMO行業在原材料和人力成本方面也遠低於歐美等發達國家，在成本優勢推動下，全球CDMO行業產能逐步從歐美等發達國家向中國、印度等新興國家轉移，2011年我國CDMO市場佔全球規模的5.94%，2017年佔比已經達到8.94%，轉移趨勢顯著。
為降低成本，近幾年許多跨國藥企逐步關閉部分工廠以減少產能，僅2019年，輝瑞、諾華、禮來和阿斯利康等公司就宣布了產能削減計劃，其中諾華將蘇州工廠以7.9億元出售給九洲藥業，也是目前我國CDMO企業規模最大的一次收購，全球醫藥產能從歐美向亞太地區轉移的趨勢十分顯著。
我國CDMO行業市場規模從2011年的129億元增長到2019年的441億元，複合增速超過20%，預計未來仍將繼續保持快速增長。相比之下，全球CDMO市場規模從2011年的231億美元增長到2019年的633億美元，複合增速不到10%。
3.5 全產業鏈布局是未來CXO企業的發展趨勢
經過多年的快速發展，目前公司業務已經涵蓋新藥研發全產業鏈，構建了研發、生產和商業化生產全產業鏈服務模式，相比其他競爭對手具有明顯優勢。從國內外來看，國外大型CRO企業業務普遍集中在臨床CRO領域，臨床前CRO體量相對較小，而且海外大型CRO企業普遍沒有布局CDMO業務，海外大型CDMO公司也往往只聚焦CDMO業務，CRO業務涉足較少，相比之下，藥明康德已經打造了CRO+CDMO一體化平臺，且協同效應十分顯著。相比國內企業，公司的臨床前CRO和CDMO業務均為絕對龍頭，臨床CRO業務也在快速推進，全產業鏈布局優勢顯著。公司通過全產業鏈布局實現了「一體化、端到端」的服務，極大增強客戶粘性，協同效應十分顯著。
4 風險提示
1、 新藥臨床研究失敗的風險;
2、 上市產品銷售情況不達預期，不能順利進入醫保的風險;
3、 產品降價幅度超出預期。
5 附錄：前三次帶量採購梳理
(編輯：馬火敏)