1928年8月，民國政府在改北京為北平的時候，原來清華學校也改為國立清華大學。時年31歲的羅家倫出任清華大學首任校長，楊振聲為教務長，馮友蘭為秘書長。從此以後，清華大學以嶄新的姿態展現在名校之林。
羅校長到任後，由於但是年富力強。當時的他意氣風華，躊躇滿志，採取了一系列大刀闊斧的改革。擴充學額，添招女生、興建館舍等舉措。表面看起來不錯，但是實際上羅校長於1930年5月22日，在各種風潮與壓力下，被迫離職，就任校長的時間不滿兩年。他離職的時候，羅的學術計劃大都已經開始實施，有的初見成效；有的半途而止，其他的被他的繼任校長梅貽琦出色的完成了。
羅家倫辭職後，清華校務會議推舉葉企孫代理校務會議主席併兼任清華校長一職。不久，軍閥閻錫山的勢力蔓延到北平，有一山西人喬萬選，他通過山西省政府秘書長謀到清華校長的位置。他實際上為清華1919級畢業生，留學美國，但是其學問、人品，皆不能不令天下學界同人服氣，清華師生也不滿意，他剛到清華，就被學生驅逐出大門之外。
梅貽琦
葉代理到1930年8月底，9月中旬開始休假一年，到德國進行學術研究。
1931年春天，教育部派吳南軒為清華校長。因為吳在美國一個極其普通話的大學學習，學問與見解都與首任校長羅家倫相差一大截，這更是遭到了教授和師生的強烈的反對，吳被迫離開學校。
後來，教育部次長錢昌照的支持下，請翁文灝代理清華校長，翁答應就職。9月12日，清華暑假結束新學期開學，舉行全體師生會議，決定不在主持校務，辭去校長一職。代理校長又落在了剛剛從德國回來的葉企孫的身上。
據說，當時吳南軒被辭去校長職務時國民政府教育部曾請清華四大導師之一的趙元任出任校長，趙堅辭不就。他推薦了在美國的清華留學生監督梅貽琦，梅推辭不過，就任清華校長。於是民國政府讓趙元任去美國清華留學生監督工作。當時的梅貽琦就這樣走馬上任，開始了一段教育史上的傳奇故事。
民國政府從一開始就準備推舉梅貽琦。梅以他自己獨特的氣質，被時人稱為「寡言君子」，同時清華早期的體育教員馬約翰對他的評價「他有他的人格，真君子真正的紳士精神。梅先生不但是一個真君子，而且是一個中西合璧的真君子，他一切的舉措態度，是具備中西人的優美部分」
「天行健，君子以自強不息；地勢坤，君子以厚德載物。」清華的校訓深深留在每一個清華的人的心中。梅貽琦在世人的心目中，是一位謙謙有禮的真正的君子，他就任清華校長，眾望所歸。
梅受命返國，在1931年到職，當天就發表了著名的就職演說：
「本人能夠回到清華，當然是極其愉快的事。可是想到責任重大，誠恐不能勝任，所以一再請辭，無奈政府不能邀準，而且本人又與清華有十餘年的關係，又享受到清華留學的利益，則為清華服務乃是應盡義務，所以只得勉力去作，但求能夠儘自己的心力，為清華謀相當的發展，將來可能無罪於清華足矣。」
他還提出了六條治校方針，對後來清華的發展起了奠基作用。特別是「所謂大學者，非謂有大樓之謂也，有大師之渭也」一句，被稱為至理名言流傳後世。
對於這些思想，終生矢志不渝奉行，而且隨著實踐的發展而不斷充實、完善。他自己本人從來沒有被稱為大師，但是在他的任內，卻為清華帶來了眾多的大師，並為後世培養出眾多的大師。
他和他的志同道合的同事們一起，在五六年的時間裡，讓清華創造了一個堪稱清華「黃金時代」的階段。他的教育思想也在時間的侵蝕中越來越清晰。
在遍布世界的清華校友中，提起梅貽琦就意味著清華，提到清華也就意味著梅貽琦。梅本人作為中國最有聲望的教育家被譽為「清華之父」和清華「永遠的校長」。
1948年底，梅貽琦離開了清華大學，由美國轉赴臺灣，曾在新竹復建清華大學，最後終老孤島。