* 胡怡楠 譯 代華平 校
在纖維化間質性肺疾病（ILD）的範圍內，有一部分患者儘管接受了治療，但仍有不可避免的肺纖維化進展，這就是眾所周知的進行性纖維化分型。雖然進行性纖維化ILD的概念已經在很大程度上應用於特發性肺纖維化（IPF）患者，但現在越來越多的人開始關注不可逆的進行性纖維化，而這些患者有一系列未明確的ILD診斷。已有證據表明在這些患者中進行抗纖維化治療可能起到的作用。在這份意見書中，我們討論了在多學科團隊中保留診斷性檢查的重要性，並提出了進行性纖維化的多領域定義。我們認為抗纖維化藥物可在治療進展性非IPF的 ILD的患者時作為二線藥物應用。我們強調了可能使個體發生進行性纖維化的危險因素。最後，我們討論了未來研究和臨床實踐的不確定性和方向。
要點
1、進行性纖維化間質性肺疾病，是一種儘管進行了常規治療，患者仍在繼續進展的疾病類型；進行性纖維化的定義應該綜合肺功能下降、CT表現和患者症狀這三個方面。
2、做出準確的診斷很重要，用以確保在確定進展性纖維化之前患者能得到最佳治療。
3、多學科團隊應該在建立基礎診斷以及評估常規治療下的疾病行為方面發揮核心作用。
4、非特發性肺纖維化間質性肺病的抗纖維化治療可以考慮作為常規治療後進行性纖維化的二線治療。
5、考慮到許多患者和疾病因素，在缺乏臨床試驗數據的情況下，啟動抗纖維化治療和免疫抑制聯合治療的決定應該由一個多學科小組在個案的基礎上做出。
6、我們將需要一系列方法，包括流行病學研究、隨機對照試驗和深度學習算法，以解決進行性纖維化表型鑑別和管理中的不確定性。
前言
纖維化間質性肺疾病（ILD）是一組具有不同的病因、治療方法以及一系列的疾病表現的異質性疾病。特發性肺纖維化（IPF）是典型的進行性纖維化性ILD，幾乎每個患者的肺功能都會持續下降。儘管其他纖維化間質性肺疾病，如慢性過敏性肺炎，那些與結締組織疾病相關的疾病，包括系統性硬化相關ILD，肌炎相關ILD，以及類風溼性關節炎相關的ILD和特發性非特異性間質性肺炎（NSIP），在適當的治療下，有改善和穩定病情的潛力。但部分患有這些疾病的患者儘管接受了免疫抑制治療和致病刺激的消除，仍將繼續出現進行性纖維化。
抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布已被證明可將IPF患者的肺功能下降（用力肺活量[FVC]）的年速率降低約50%。在2019年的SENSCIS試驗中，尼達尼布在減緩系統性硬化相關ILD的功能衰退速度方面是有效的。雖然直到2019年，抗纖維化治療在治療其他纖維化肺部疾病中的作用還只是假設的，但是已經有幾項正在進行中的或已經完成的關於進行性纖維化ILD患者的潛在治療的研究（表1）。發表於2019年的INBUILD研究提供證據表明，在一系列尚未明確的診斷中，除了維持治療，尼達尼布對進行性纖維化性ILD患者是一種有效的治療方法。一項重要的INBUILD研究的亞組分析表明，無論CT上未明確的纖維化類型為何，尼達尼布在減緩疾病進展方面的效果在不同的診斷中保持一致，其主要包括五個診斷：過敏性肺炎、自身免疫性ILD、特發性NSIP、無法分類的特發性間質性肺炎和其他ILD。此外，雖然由於家庭肺活量測定的不穩定性，吡非尼酮沒有達到主要終點，但其也在未分類的ILD中顯示出一定療效。有學者在一系列進性的非IPF的ILD中的RELIEF研究，進行了吡非尼酮的研究，但由於招募人數太少而提前終止，但最終的發表結論則令人期待。
雖然已有關於進行性纖維化ILD的多篇綜述和評論被發表，但大多數是早於這些關鍵的研究以及隨後的亞分析發表的。雖然這些研究的數據強調了進行性纖維化性ILD分型的重要性，並且提供了抗纖維化治療對這類患者有效的證據，但在定義、診斷和處理方面仍存在不確定性。為了就目前存在證據不足或缺乏的問題達成一致，在第三屆國際間質性肺病峰會上成立了一個由ILD醫生組成的工作組。在撰寫本立場文件期間，專家們就與定義、診斷和管理進行性纖維化ILD相關的關鍵問題達成一致意見，並進行進一步討論，其中包括對現有證據的審查。本文的目的是提供與這些中心問題相關的證據，為循證管理提供建議，並強調研究的重點。
建議的發展
2019年12月9日至12日，ILD醫生專家組在義大利埃賴斯召開了第三屆國際間質性肺病峰會。詳細討論了進行性纖維化性ILD的專題，目的是找出達成共識的領域，以及存在知識差距和證據不足的領域，以得出明確的結論。會議以利弊辯論開始，重點是在進行性纖維化性ILD的背景下是否還需要特定的診斷，這是在會議之前準備的，由PMG和UC提交，隨後有一個問答環節。然後，在所有被點名的作者之間進行了一次更大範圍的小組討論，進一步討論了進行性纖維化表型的各個方面，並仔細審查了已發表的數據。確定了討論的優先領域，以期在會議上達成共識。這些包括進行性纖維化表型的定義，其流行病學，預後不良的危險因素，診斷難題，治療選擇，以及未來的研究重點。隨著手稿的撰寫和修改，會議上商定的觀點以及文獻的更新有了更進一步討論。這份立場文件代表了Erice的 ILD工作組的觀點的提煉。
進行性纖維化應該如何、何時定義
在INBUILD研究發表之前，對於進行性纖維化ILD的定義沒有明確的共識。這項研究在定義臨床和研究前景方面具有變革性，因此研究的細節需要進一步描述。INBUILD研究招募了除IPF外的任何進行性纖維化性ILD患者。在52周內，服用尼達尼布的患者的FVC平均下降了81ml，而安慰劑組的FVC下降了188ml。在所有患者中，無論纖維化分型如何，尼達尼布在降低肺功能減退率方面都是有效的。這項研究的目的是利用生理學、放射學和症候學三個不同領域的標準，最大限度地增加招募在過去24個月內有進展性纖維化證據的患者的機會。具體地說，要有資格參加這項研究，患者需要在接受標準治療的情況下有進展，定義為FVC預計值相對下降至少10%；或FVC預計值相對下降5-10%，並伴有呼吸道症狀加重或高解析度CT（HRCT）掃描顯示纖維化增加；或呼吸道症狀加重，HRCT顯示纖維化增加。按照這些標準，安慰劑組患者的FVC在52周內平均下降了188ml，這一事實表明，按照此標準，確實招募到了進行性纖維化ILD的患者。正如預期的那樣，安慰劑組中，患有普通型間質性肺炎（UIP）的患者與其他纖維化類型相比， FVC年下降幅度更大 （211mL vs 154mL）。
這些入選標準對於確保在臨床試驗設計中選擇合適的患者至關重要，但在實踐中，臨床醫生使用其他特徵來考慮進行性纖維化的診斷。在吡非尼酮的CAPACITY研究中，肺一氧化碳（DLCO）的擴散容量減少至少15%被認為是定義無進展生存期的終點的一個組成部分。DLCO的下降通常被認為是進展性ILD的指徵，特別是當伴隨著FVC的下降或HRCT上纖維化程度隨著時間的推移而增加時。在肺血管病變的情況下，DLCO可能出現單獨的持續性下降，而肺纖維化的程度沒有任何改變，因此當單一的受其他疾病影響的指標下降時，應謹慎判斷。此外，與FVC相比，DLCO更容易受到實驗室間和實驗室內測量變異性的影響，因此在這項多國臨床試驗的背景下沒有使用DLCO。然而，在適合的臨床條件下，有了定期內部校準的肺功能實驗室，DLCO可以提供進展性纖維化的支持證據，特別是當伴隨著FVC下降時。6分鐘步行距離試驗（6MWD）是一種方便和可重複的測試：6MWD的下降可以為進展性纖維化提供證據，並且有較多的測量方法在這方面有幫助。然而，應該注意的是，在與全身症狀可能並存的進行性纖維化ILD患者中，6MWD的下降可能提示肌肉骨骼受累、貧血或左心室功能不良，因此運動時氧氣需求量的增加是一個確鑿的發現，此外，還應考慮繼發性肺血管疾病的潛在作用。急性加重是IPF預後不良的併發症，其患者的疾病進展速度加快，死亡風險很高。雖然沒有對其他ILD的急性加重的公認定義，但人們普遍認為，非IPF 的ILD的危及生命的急性加重事件也是具有類似臨床表現的。由於急性加重後肺功能不可逆轉地下降，這一事件可被認為是進行性纖維化的指標。隨著IPF的進展，患者的生活質量下降，而這與臨床相關終點關係密切，它包括肺功能、住院和死亡率的改變。雖然需要確證數據，但我們有理由認為，在非IPF 的ILD中，生活質量下降和進行性纖維化之間存在同樣的聯繫。
進行性纖維化的定義是，儘管進行了最大限度的常規治療，患者仍表現出疾病進展，這意味著根據定義，抗纖維化治療是二線治療（圖）。從已發表的研究中發現，關於患者在登記前幾個月接受的治療是沒有詳細信息可用的。然而，重要的是要清楚地說明，只有當疾病在適當的治療下繼續惡化時，患者才能被貼上進行性纖維化的標籤。此外，由於醫學的本質，適當管理的概念是動態的，並將在新療法出現之前不斷演變。
最早可以確定進展的時間還需要進一步研究。在慢性過敏性肺炎和NSIP患者中，如果疾病在病程早期（6-12個月內）不能穩定下來，患者的肺功能就會持續下降並會增加死亡率。因此，建議一旦排除如呼吸道感染等的其他原因並且已經接受過治療的，且符合panel 1提出的標準的患者可被認為是纖維化進展。
儘管接受了治療，進展性纖維化的患病率是多少？
進展性纖維化的流行病學研究是具有挑戰性的，目前只能通過回顧性分析來估計。例如，在35名NSIP患者的隊列中，26名（74%）患有特發性疾病，5名（14%）患者有疾病進展，儘管進行了免疫抑制劑治療。在另一項研究中，在112名接受治療的纖維化過敏性肺炎患者中，有35名（31%）在6-12個月後FVC預計值下降了10%或更多。那些在治療時肺功能下降的患者的中位生存期為53個月，明顯少於那些在最初的6-12個月內病情穩定的患者的139個月。研究還顯示，43名特發性NSIP患者中有26名（60%），26名未分化結締組織病患者中有13名（50%），23名明確結締組織病患者中有10名（43%），儘管接受了治療，但在平均隨訪時間為4-6年（SD 3 9）至5-6（3 8）年之中發生了進展。在一項對162名系統性硬化性ILD患者的研究中，71名（44%）患者在12個月內用力肺活量下降超過10%，死亡率的預測為HR 1 84。在一項國際的ILD調查中，估計有18-32%的被診斷為非IPF的ILD的患者發展為進行性纖維化表型，並且這些患者從症狀出現到死亡的時間僅為61-80個月。
是否需要準確的ILD診斷？肺活檢是否有作用？
儘管表現為UIP的纖維化分型與最壞的結局有關，但一些進展超過6-12個月的NSIP患者的肺功能下降率與UIP患者相似；然而，NSIP更有可能對免疫調節治療產生反應，且具有穩定甚至逆轉的潛力。在鑑別纖維性NSIP和UIP時，組織學評估可能受到抽樣誤差和觀察者間變異性的限制。此外，UIP可能與NSIP共存，當單獨考慮HRCT而不結合肺活檢時，容易忽略這一現象，特別是對於不確定的病例。新的分子技術可能會提高診斷的準確性，因此肺活檢（手術活檢和經支氣管冷凍活檢）在未來仍具有貢獻。INBUILD試驗提供了基於HRCT結果的纖維化ILD的UIP樣特徵的數據，儘管免疫抑制或抗纖維化治療對其有反應，但沒有組織學數據來說明活檢中是否存在UIP，以及這在多大程度上可以預測疾病的進展。
抗纖維化治療充其量可以減緩肺功能下降的速度，但對於纖維化NSIP25或慢性過敏性肺炎患者，早期進行免疫調節治療可以改善肺功能並獲得良好的遠期預後。在慢性過敏性肺炎的背景下，迴避抗原在穩定疾病病情或減緩疾病進展和提高存活率方面起著至關重要的作用；對於結締組織疾病相關的ILD，用黴酚酸酯、硫唑嘌呤或環磷醯胺進行免疫抑制可以穩定大多數患者的肺部和肌肉骨骼疾病。在進行免疫抑制治療之前，必須確定進行性纖維化的表型來獲得逆轉ILD的機會，而對於慢性過敏性肺炎，則要在迴避抗原的效果得到評估之前。
因此，在基線水平做出準確的ILD診斷仍然是至關重要的。在正確的臨床環境下，肺活檢有助於確定適當的初始療程，特別是在臨床和放射學不能確定的情況下。抗纖維化治療被批准用於ILD不能脫離一個事實——即在許多非IPF的ILD病例中，不需要抗纖維化治療——從而免除了患者所有隨之而來的副作用，並減輕了衛生保健系統的額外資源負擔。目前診斷ILD的指南仍然有效，多學科小組應該繼續努力吸收所有可用的臨床信息、血清學、HRCT表現和病理學（包括支氣管肺泡灌洗，適當時，外科肺活檢或經支氣管肺冷凍活檢），以達成一致的診斷。
哪些患者有發生進行性纖維化的風險？
有些高風險因素會使某些患者易成為進展性纖維化（Panel 2）。已有研究表明，不管具體的ILD診斷如何，UIP型肺纖維化患者下降的速度最快，存活率最差。例如，類風溼性關節炎相關ILD和UIP類型患者的存活率可能與IPF患者相似，此外，慢性過敏性肺炎患者在肺活檢或HRCT顯示廣泛牽引性支氣管擴張或蜂窩的存活率接近IPF患者。在慢性過敏性肺炎中，高齡是一個獨立的預後因素，因為生存率隨著年齡的增加而下降。胸膜肺彈力纖維增生症是一種罕見的ILD，特徵是明顯的胸膜和實質受累，以上葉為主，在18-30%的病例中可以是特發性的，也可以與纖維性肺部疾病如IPF、系統性硬化症或慢性過敏性肺炎共存。胸膜肺彈力纖維增生症與進行性肺功能下降和生存不良有關，因此患有這種疾病的患者可能被認為有更高的進行性纖維化風險。
患者肺部廣泛的纖維化病變也是疾病進展的最大風險，這支持了纖維化導致纖維化的概念。在系統性硬化性ILD患者中，那些有廣泛病變的人——在HRCT上定義的ILD範圍超過20%，或者，如果HRCT上不確定，FVC低於預測值的70%——死亡風險比那些範圍較小的增加三倍以上。在基於人群的系統性硬化症隊列中，這一發現得到了驗證，HRCT上纖維化程度超過10%與死亡率相關。同樣的觀念已經在類風溼性關節炎相關ILD患者中得到證實。系統性硬化症患者病情進展的風險最高的是那些確診時年齡較大、病程較短的美國黑人。在ILD患者中，胃食管反流病（GORD）可能是通過反覆微吸入而與進行性纖維化有關的。
這種聯繫的最有力證據是在系統性硬化症患者中，GORD被認為是肺纖維化的致病驅動因素，IPF患者中，裂孔疝的存在——GORD的已知危險因素——與肺功能的快速下降和死亡率增加相關。由於GORD和裂孔疝與至少兩個不同原因的ILD的較差預後相關，他們可能在其他ILD中具有更高的發展為進行性纖維化表型的風險；然而，這種仍有爭議的觀點需要專門的前瞻性研究證實。
端粒功能障礙現在被認為是IPF和非IPF的 ILD患者（包括NSIP、慢性過敏性肺炎和結締組織疾病相關的ILD）纖維化進展和存活率的關鍵病理決定因素。慢性過敏性肺炎和端粒功能障礙的患者在HRCT上更有可能出現更廣泛的纖維化、蜂窩狀和牽引性支氣管擴張，無論病因、影像學表現和纖維病理亞型如何，生存率都較差。此外，端粒功能障礙的非IPF的ILD，包括結締組織病、胸膜肺彈性纖維增生症、NSIP和無法分類的疾病，平均每年FVC下降約300mL，與IPF的中位生存期相似為3年。家族性肺纖維化患者可能出現在更年輕的年齡（這種現象被稱為遺傳早現），因此應該考慮對更年輕的進行性纖維化ILD患者進行基因檢測。雖然外周血白細胞端粒長度和端粒酶基因突變檢測尚未廣泛用於臨床常規用途，但我們支持提供資源，以促進這些檢測的應用。端粒功能障礙的檢測增加了更多的臨床聯繫，如果出現進行性纖維化，應密切監測並及早考慮抗纖維化治療。端粒功能障礙對肺移植後免疫抑制劑應用的影響在經過更廣泛地檢測後，進一步得到證實：與那些沒有端粒縮短的患者相比，端粒縮短的患者在應用防止器官排斥的免疫抑制劑後，患骨髓抑制和嚴重副作用的風險更高。
與那些FVC下降更快、存活率更低的未被識別抗原的患者相比，有已識別的激發抗原的纖維性過敏性肺炎患者更有可能有更好的臨床表現，而後者的FVC下降更快、生存率更差。因此，缺乏已識別的抗原是慢性超敏肺炎預後不良的風險因素，並具有更高的進行性纖維化風險，並且再次強調了在評估ILD患者纖維化時，確定具體病因和診斷的重要性。在NSIP、未分化結締組織病、明確的結締組織病和慢性過敏性肺炎的混合隊列患者中，治療無反應是預後不良的指標。因此，在3個月後重新評估患者對治療的反應是合適的，因為在這個階段肺功能未穩定的患者死亡風險增加。
進展性纖維化性ILD患者的最佳治療方案是什麼？
為確保進展性纖維化患者獲得最佳結局，其關鍵是早期、準確的診斷，患者迴避抗原、合適水平的免疫抑制治療、早期臨床隨訪3個月後進行肺功能測試。藥物、給藥途徑、劑量的選擇，以及是否使用單一或聯合免疫抑制治療，應以患者的意願為決策過程的中心，逐一做出決定。如果在病程的這個階段，或者實際上在任何一個階段，都有進行性纖維化的證據，那麼最好的治療方法可能是抗纖維化和免疫抑制劑的聯合治療。黴酚酸酯與尼達尼布（在系統性硬化性ILD患者的SENSCIS試驗中）或吡非尼酮（在無法分類的進行性ILD患者的UILD試驗中）聯合治療是可耐受和安全的。然而，由於免疫抑制與IPF患者的傷害和死亡風險增加相關，多學科小組將需要考慮IPF進一步鑑別診斷，並在個案的基礎上考慮聯合治療的風險和好處。
同樣重要的是要認識到，在某些情況下，如果患者因口服免疫抑制而臨床病情惡化，可能會有機會通過升級到靜脈治療來穩定疾病，例如使用甲基強的尼龍、環磷醯胺或利妥昔單抗。因此衡量這種方法的風險和益處必須在個人基礎上考慮。對於進展性纖維化患者的最佳治療方案是加強免疫抑制，引入二線治療和抗纖維化治療，還是將這兩種方法結合起來，這一決定可能是具有挑戰性的。多個多學科小組討論提供了一個機會，根據初始診斷置信度和治療的疾病行為重新考慮原始診斷，然後考慮經驗性聯合治療與抗纖維化治療，以及如果診斷仍然安全，則使用適當水平的免疫抑制劑。一個重要的問題是如何確定合適的免疫抑制水平，因為治療小組必須要同時考慮幾個變量。支氣管肺泡灌洗液中淋巴細胞增多的存在增加了慢性過敏性肺的診斷可能性，並與特發性間質性纖維化肺炎的患者存活率的改善有關，雖然有觀點認為支氣管肺泡灌液中淋巴細胞增多的存在也決定了對免疫抑制的反應，但支持這一觀點的數據還有待於研究。影像模式也將決定治療策略；例如，CT上出現機化性肺炎可能與良好的預後相關，受影響的患者可能對免疫抑制的增加有反應。同時還需要考慮自身抗體譜；例如，系統性硬化症患者不應該使用大劑量皮質類固醇治療，因為他們有發展成硬皮病腎危機的風險。在決定免疫抑制劑的強度時必須仔細斟酌，特別是在進行性纖維化的情況下。這些考慮因素包括年齡、患者意願、合併症、病理結果（如果有）、感染易感性、治療的副作用，以及外周血白細胞端粒長度的測量（如果有）。
在IPF患者中，有明確的證據表明，與安慰劑相比，免疫抑制治療與較差的生存率有關，端粒功能障礙可能導致更糟糕的結果。在其他ILD中，目前沒有證據表明短端粒症候群患者的預後較差是免疫抑制治療的結果，但有人懷疑情況可能是這樣，尤其是在那些具有UIP表型的患者中。這是一個迫切需要更多研究的領域。
未來的建議和方向
現在有令人信服的證據表明，抗纖維治療對初始治療無效的非IPF的進行性纖維化ILD患者有效，大大減緩了疾病的進展速度。還有證據表明，進行性纖維化表型在不同的診斷結果之間，無論HRCT成像如何都是一致的。雖然目前的抗纖維化治療適用於一系列進行性纖維化性ILD，但不應假設未來的治療也會如此，這些治療應根據生物合理性來測試其個體價值。
為了使患者獲得最好的結果，臨床團隊應該繼續通過使用來自多個領域的數據來提供及時、準確的診斷，以便為治療提供信息。在確定是否有疾病穩定性或進展性纖維化的證據，以及是否達到最大和適當的免疫抑制水平之前，需要對治療反應進行審查；在這種情況下，免疫抑制和抗纖維化治療的組合可能是最有效的，但還需要進一步的前瞻性研究。有幾個因素將患者歸入進行性纖維化的高危人群；這些人應該受到更密切的監測。未來，可能會出現風險預測算法的證據，即一部分患者在確診時將接受免疫抑制和抗纖維化治療的聯合治療，但目前，非IPF的ILD患者的抗纖維化治療仍應被視為二線治療。
為了解決表2中列出的不確定性，未來的研究應該從診斷的角度重點識別進展性纖維化的高風險個體。方法可能涉及HRCT深度學習算法和人工智慧，以從基線掃描中識別進展性纖維化的預測因素。尋找生物標記物來預測進展性纖維化的風險將快速發展，臨床實踐中端粒長度和遺傳學的整合也是如此。同樣的道理也適用於預測個體患者對給定治療的可能反應的生物標記物。在等待這些令人興奮的進展的同時，多學科小組應該定期仔細和重新評估患者，使用現有的標準，以便儘早確定符合進行性纖維化表型定義的患者。通過這種方法，團隊將能夠調整受影響患者的疾病軌跡，並且改善長期結果。
Panel1：臨床實踐中進行性纖維化的建議定義
1、用力肺活量（FVC）在治療後24個月內相對下降10%或更多。
2、治療後用力肺活量（FVC）相對下降5%或更多，肺一氧化碳彌散能力下降15%或更多。
3、高解析度CT（HRCT）上FVC相對下降5%或以上，高解析度CT（HRCT）上纖維化增加（根據胸科放射科專家的評估）
4、在治療後24個月內FVC相對下降5%或更多，症狀進展超過24個月。
5、在治療大於24個月後，HRCT上有進行性表現（根據胸科放射科專家的評估）。
Panel2：儘管接受了治療，進展性纖維化的已確定的危險因素
一般風險因素
1、普通間質性肺炎（UIP）表現的肺纖維化。
2、高解析度CT（HRCT）表現為廣泛牽引性支氣管擴張
3、疾病快速進展。
4、最初治療無作用。
5、存在端粒短症候群。
6、年齡較大
特定條件下的風險因素
1、系統性硬化症：確診時年齡較大，病程較短，美國黑人，胃食管反流。
2、類風溼性關節炎：吸菸狀態。
3、類風溼性關節炎和系統性硬化症：HRCT表現為廣泛性間質性肺疾病。
4、慢性過敏性肺炎：抗原不明，年齡增加。
圖：進行性纖維化間質性肺病（特發性肺纖維化除外）的診斷和治療探討
表：建議的研究類型，以解決了解和處理進行性纖維性間質性肺病的不確定性
譯者介紹
代華平
主任醫師，教授，博士生導師；中日醫院呼吸與危重症醫學科三部主任；中華醫學會呼吸病學分會間質性肺疾病學組組長， 中國醫師協會呼吸醫師分會秘書長。
胡怡楠
畢業於華中科技大學同濟醫學院 獲得醫學博士學位，目前就職於中日友好醫院呼吸及危重症學科。主要研究方法為間質性肺疾病的基礎與臨床研究，在國外刊物發表多篇SCI論文。
本文完
排版：Jerry