交匯點訊 帕金森病「長線用藥」存在著副作用多、幾年後療效減退的難題。南京中醫藥大學醫學院•整合醫學學院胡剛教授團隊的最新研究成果《維生素B6通過PKM2/Nrf2通路促進穀胱甘肽合成發揮神經保護作用》，為帕金森病臨床治療的突破及研發理想治療藥物提供了新靶標。前不久，該項研究成果在國際一流刊物《自然通訊》上在線發表。
穀胱甘肽作為細胞內一種重要的抗氧化物質，能夠保護神經元免受氧化應激損傷。帕金森患者腦內普遍存在穀胱甘肽水平降低問題，導致神經元抗氧化損傷能力減弱，加劇病理進程。因此，亟需闡明腦內穀胱甘肽水平下降的分子病理機制，並通過外源性藥物恢復腦內穀胱甘肽水平，為臨床治療的突破及研發理想治療藥物提供新靶標。
南京中醫藥大學胡剛教授團隊的研究新成果，首次報導了星形膠質細胞多巴胺D2受體激活後促進穀胱甘肽合成的具體分子機制，並發現小分子化合物吡哆醇可促進星形膠質細胞穀胱甘肽的合成，發揮神經保護作用。「星形膠質細胞D2型多巴胺受體激動後，通過下遊非經典G蛋白β-arrestin2信號通路，直接結合併二聚化M2型丙酮酸激酶。」研究團隊專家介紹，後者作為轉錄共激活因子增強Nrf2的轉錄活性，導致Nrf2與Gclc、Gclm基因啟動子結合能力增強，最終促進穀胱甘肽合成。研究團隊還通過對源於天然產物的小分子庫篩選，找到了一種能促進穀胱甘肽合成的小分子化合物吡哆醇，該化合物能二聚化PKM2從而促進其對Nrf2的轉錄激活作用，進而提高腦內穀胱甘肽水平，保護神經。
帕金森是全球第二大神經退行性疾病。據統計，我國60歲以上老年人帕金森病患病率為1%，65歲以上人口患病率為2%，70歲以上患病率約為3%-5%。「現在臨床治療帕金森病的一線藥物，多是作用於腦內多巴胺受體的。」研究團隊成員之一、南京中醫藥大學醫學院•整合醫學學院青年教師偉堯博士介紹，激活多巴胺受體可以較好地緩解帕金森症狀，但存在兩個比較突出的問題，一是會有噁心、嗜睡、低血壓、消化道不適等副作用，二是長期服用會產生受體脫敏現象，導致服藥3-5年後療效減退，嚴重影響患者生活質量。如何解決這些問題，成為業界專家學者們探究的課題。
「我們團隊的這項研究成果優勢在於，不通過多巴胺受體發揮作用，而是通過提高帕金森患者腦內穀胱甘肽水平達到治療目的，這樣就可以避免現有藥物的缺點。」偉堯博士解釋，吡哆醇就是我們熟知的維生素B6，其安全性好、副作用小。據悉，基於動物試驗取得的這項研究成果，目前正向臨床應用研究推進。此項研究得到了國家自然科學基金青年基金項目、國家自然科學基金重點項目和國家自然科學基金重大項目等的資助。
交匯點記者 蔣廷玉