若論誰最聰明，還真是不好說，在整個《大明王朝1566》中，天底下最聰明的人都聚在一起了，但這其中，卻有三個相對更為聰明的人。
哪三位？容我一一道來：
1、排名第三：沈一石
沈一石，初登場時看似只是一個為皇家服務、仰皇家鼻息的商人而已，但實際上，沈一石是一個早早地就把全局看得透徹的人。
多年的為皇家服務，讓他明白了整個局面的關鍵之處，那就是皇室揮霍無度，才導致商人們不堪重負，同樣也導致了百姓們被盤剝。
因此，他才說出了「上下揮霍無度，便掠之於民；民變在即，便掠之於商」這句話，這種一針見血的眼光，不僅聰明，並且毒辣。
沈一石在某種程度上，間接和直接的推動了真格局使得發展，在被逼得無可奈何之時，為擴大事態，竟然敢打著織造局的招牌公然去買糧，這份膽氣，著實令人吃驚，同時，設局將一乾重要人物全部牽涉進去，甚至把嘉靖也拉了進來，實在是不得不佩服他的心思縝密。
錦衣衛七爺在經過調查事件原委後，明白了這些都是沈一石的設局，但又因為要顧及很多東西，不能直接說明，因此七爺才會說道，難道你要我上報大明被一個商人玩了不成？
沈一石可以說是最早看透了1566這個死局，明白自己不得不死的處境，於是，選了個牛逼的死法，死前還扔了幾個大炸彈，同時還布了幾個局，他的行為，讓所有人都出乎意料。
而送給芸娘的血經，在後續的發展中，救了裕王一家，不知道這是不是沈一石所計劃的，若是，那他真的是未卜先知了。
2、排名第二位：呂芳
呂芳的聰明，在於冷淡處掌控局勢，在於無論何種境況，都能給自己留有後路，更重要的是，從表面上看，呂芳似乎從來沒有明顯的表露出自己的主張，但事情卻在按照他的方向在發展，這才是真正的高明之處。
呂芳對於嘉靖的感情，可以肯定是真的，但是他給自己留後路，也同樣是真的，安排馮寶，交代楊金水，種種籌劃，都在不顯山不漏水中，逐一完成。
還有就是，呂芳明白事情發展到什麼階段需要怎麼去做，在他與徐階借酒交心之時，就向徐階傳遞嚴嵩不能倒的信號，明面上是為了嘉靖，為了朝堂穩定，暗地裡也是為了自己，此時的他，尚未完全安排好退路，因此，才不得不與徐階「談判」。
同樣，在嚴嵩倒臺後，嘉靖更需要一個手段直接的人，於是陳洪出場了，此時的呂芳，能夠急流勇退，為自己贏得了時間和機會。
更令人拍案叫絕的是，楊金水的偽裝唯一一個能看穿的，就是呂芳。
正因為如此，呂芳才得以善終，這份善終，是呂芳一輩子的智慧結晶，是洞悉了真箇局勢和人心的必然結果。
3、排名第一位：胡宗憲
整個劇中，若說最難的人是誰，那必定是胡宗憲胡總督！
胡宗憲難在哪裡？難在他涉及到所有人，要顧及到所有人，裕王黨要考慮，嚴黨也要考慮，嘉靖帝更要考慮。
更難得是，他知道徐階想要什麼，也知道嚴嵩想要什麼，更知道嘉靖帝想要什麼，但自己考慮堅持自己想要什麼，這就難了。
因此，在很多事情上，他明白需要怎麼做，該壓則壓，該放則放，考慮到背後的各方勢力，嘉靖帝的「公忠體國」，正是胡宗憲的能力表現。
劇中，譚倫曾說道：天下幾人知勢？在他看來，胡宗憲算得上知勢的人，事實上確實如此，對於當前的局勢，胡宗憲一語道破：
你中有我，我中有你，天下事就壞在這裡。
各方勢力表面看似都在挺他，實際最後都是坑了他，有種明知不可為而不得不為的無奈，胡宗憲的 「事未經歷不知難 」，正是他無奈的表現。
當然，《大明王朝1566》中，還有許多非常聰明的人，如出場不多的李妃、小閣老嚴世蕃以及父親嚴嵩，包括剛愎自用的嘉靖帝，都是個頂個的聰明之極，但相對而言，最聰明的，首推以上三位，因為他們真正的透徹、洞悉、掌控了局勢，並且能夠在複雜的局勢下，做出正確的判斷，使事情按照既定的線路發展，這才是真正的過人之處。