靈長類卵巢衰老高解析度分子圖譜研究
衰老卵巢染色
卵巢是機體衰老過程中較早出現退行性變化的器官之一，其衰老表現為卵母細胞數量減少和質量下降，以及女性生殖力降低等。卵巢衰老還伴隨著性激素分泌紊亂，這可能導致心血管病等老年病。
1月31日，《細胞》雜誌在線發表論文，研究人員利用高精度單細胞轉錄組測序技術，首次繪製了食蟹猴卵巢衰老的單細胞圖譜。通過這一圖譜和人類卵巢細胞研究體系的聯合分析，研究人員發現增齡伴隨的抗氧化能力下降是靈長類卵巢衰老的主要特徵之一。
這項研究由中國科學院動物研究所研究員劉光慧、曲靜，北京大學教授湯富酬及美國索爾克（Salk）研究所等研究團隊合作完成。
卵巢衰老機制和幹預研究不盡人意
卵巢結構複雜，細胞組成具有高度異質性，其中包含處於多個不同發育階段的卵泡，還有其它為卵泡發育提供必要營養和支撐的多種細胞類型。「這就好比一個精密的機械鐘錶，裡面需有多種不同大小和用途的齒輪相互連接和相互協同，以確保其正常工作。」該研究的第一作者之一、中科院動物所副研究員王思說。
而利用傳統研究技術難以精確揭示衰老過程中不同類型的細胞的衰老規律及分子調控機制。
此外，由於倫理及樣本來源的限制，難以獲得跨越年輕年老的人類正常卵巢組織。這在一定程度上限制了人們對人類卵巢衰老機制的深入理解，也制約了女性卵巢衰老及相關疾病幹預手段的發展。
探索衰老分子標記物
非人靈長類動物在卵巢基本特徵和衰老特性方面於人類高度類似。研究人員分別獲取了年輕和年老食蟹猴的卵巢組織，通過組織病理學分析發現，年老食蟹猴卵巢組織中閉鎖型卵泡數目增加、健康卵泡數目減少，纖維化程度增加。這些特徵表明，年老非人靈長類的卵巢出現了結構和功能的退行性變化。
通過高精度單細胞轉錄組測序技術，研究人員系統地揭示了卵母細胞、顆粒細胞、基質細胞、平滑肌細胞、內皮細胞、自然殺傷T細胞和巨噬細胞等靈長類卵巢主要細胞類型的基因表達特徵，鑑定並驗證了多個卵母細胞特異的新型標誌基因。
由於卵泡發育過程包含多個階段，較為複雜，「我們基於階段特異的分子表達水平和轉錄因子調控網絡，在單細胞解析度解析了4個處於不同階段性發育變化的卵母細胞亞群，並發現了調控這些亞群的重要轉錄因子及其協同調控機制。」王思說。
王思介紹，通過進一步的探索發現，衰老導致卵巢中不同類型細胞的氧化還原調控網絡失衡。在衰老過程中，早期卵母細胞的線粒體功能受損，氧化還原酶相關基因（如GPX1、GSR等）的表達顯著下調。這些結果提示相較於中晚期的卵母細胞而言，早期卵母細胞對衰老相關的氧化應激更為敏感。
此外，顆粒細胞作為卵母細胞的「保育員」，在卵泡發育和成熟過程中扮演著營養和支撐的重要角色。該研究發現，在衰老過程中，顆粒細胞的氧化損傷增加，並伴隨著促凋亡基因表達上調和氧化還原酶相關基因表達下調。
「在此基礎上，我們鑑定出IDH1和PRDX4等氧化還原調控基因是顆粒細胞衰老的新型分子標誌物。」王思說。
未來或可延緩卵巢衰老
那麼，人類卵巢在衰老過程中，是否也有與食蟹猴相似的細胞分子事件呢？
為了解答這一問題，研究人員從進行輔助生殖技術治療的健康女性的卵泡液中分離出了顆粒細胞。利用這些細胞，驗證了前述增齡相關細胞氧化損傷的增加以及新型衰老標誌物的表達變化等。同時，在人類顆粒細胞中證實了氧化還原基因表達改變與細胞凋亡增加及線粒體功能紊亂之間的因果聯繫。
這項研究是國際上首次公開發表的，非人靈長類器官衰老的高精度單細胞轉錄組圖譜研究。揭示了細胞類型特異性的氧化還原調控的失穩的分子機制，並證明了這是包括人類在內的靈長類動物卵巢衰老的共性特徵。
「我們的研究加深了人們對卵巢結構和功能隨著增齡而發生退行的認識，解析了衰老過程中卵巢不同類型細胞的易感性及特異的易感分子，還提供了包括人在內的靈長類卵巢衰老的潛在調控靶標信息。」該研究的共同第一作者、中科院北京基因組所研究員張維綺說。
她表示，「這為人類卵巢衰老及女性生殖力下降的檢測和預警提供了嶄新的生物學標誌物，也為實現卵巢衰老相關疾病的幹預奠定了理論基礎。」
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.009
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