小鼠實驗中，原來用於殺傷細菌的藥物展現出提升細胞能量消耗的能力。坎皮納斯大學和生物製藥公司阿斯利康的研究人員正在測試具有類似結構的化合物，這些化合物有望產生肥胖治療的全新方法。 （圖片來源：圖片顯微鏡下，依諾沙星刺激的脂肪細胞，Danilo Ferrucci and Andréa Rocha / INFABiC-UNICAMP）
一種原用於治療細菌感染的藥物，已經證實能夠促進代謝，減少脂肪飲食導致的小鼠體重增長。坎皮納斯大學（the University of Campinas，UNICAMP）在聖保羅研究基金會（FAPESP）的資助下進行了這項研究，研究結果最近被發表在《科學·進展》（Science Advances）。
該大學的生物研究部門、項目的首席研究員Marcelo Mori教授表示，治療促使小鼠的白色脂肪組織（一般作為脂肪存儲多餘的能量）表現得像棕色脂肪組織，燃燒卡路裡來產生熱量（產熱）。這種效應通常被稱作褐變，只有在動物暴露於寒冷狀態時才能被觀測到。
Mori 告訴Agência FAPESP：「研究是為了證明一個機制，即有可能通過活性藥物激活代謝途徑，增加能量消耗，減少肥胖的有害後果。我們並不提倡使用這種特定的藥物去對抗體重增長。我們的結果指導化合物的發現，這些化合物作用於相同的途徑且更加安全有效。」
用於實驗的藥物是廣譜抗生素依諾沙星，多年前同類更有效的藥物（氟喹諾酮類）的出現導致依諾沙星已很長時間不再應用於臨床。Mori表示，選擇依諾沙星是基於先前的研究，它能夠調節脂肪組織的微小RNA（microRNAs）生產。微小RNA (MicroRNAs，又名 miRNAs)是一種非編碼RNA，能夠調節基因表達。
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Mori說：「先前的動物模型和人體研究表明，延長壽命和改善代謝健康的幹預方法（如體育鍛鍊和卡路裡限制）通過增強脂肪組織生產mirRNAs的能力，帶來相應的益處。換句話說，這些舉措調節了負責miRNA生物合成的途徑。研究表明，我們有可能使用一種藥物來激活相同的通路，帶來機體代謝的改善。另一方面，我們的研究表明，抑制miRNA的生物合成會觸發加速衰老的進程。」
實驗室實驗
文章中報導的一部分實驗使用了人類和小鼠前脂肪細胞的培養物，前脂肪細胞能存儲脂肪，它們成熟後會成為白色脂肪的一部分。實驗室裡，細胞的分化需要8天，且一系列化合物和激素能誘導分化。
有一種方案中，研究者向能分化誘導的化合物中添加了依諾沙星，實驗結束後，比較誘導成熟的脂肪細胞和未暴露於依諾沙星的脂肪細胞。分析表明，白色脂肪細胞激活了PPARGC1A 和 UCP1的表達，一般情況下，PPARGC1A 和 UCP1基因在棕色脂肪細胞中有顯著的活性。結果表明，依諾沙星誘導細胞褐變，對白色脂肪細胞重新編程，使細胞以發熱的方式消耗能量而非以脂肪的形式存儲能量。
Mori 說：「UCP1蛋白作用於線粒體（產生能量的細胞器），解除ATP（三磷酸腺苷，一種細胞供能分子）合成中的電子傳遞鏈偶聯。這使得細胞以發熱的形式消耗能量。為了更好地理解這一過程，我們可以把線粒體產能比作建造水壩來發電。一旦水壩穿孔（解偶聯），原本用於推動發電輪機的水位高度差就會消失，不能產生所需的能量。」
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體外實驗的第二個方案中，研究者將分化後的脂肪細胞暴露於依諾沙星24個小時，隨後進行分析。研究者發現，細胞表達了相同的產熱標記物，表明已經分化的白色脂肪細胞發生了褐變。
功能測試表明，兩種抗生素療法都使得脂肪細胞進行「深度呼吸」，與未處理的細胞相比，處理後的消耗了更多的氧氣，即使在相同的培養環境下。
寒冷激活
Mori表示，體外實驗中，研究人員觀察到小鼠細胞增強了產熱效應。在另一實驗中，研究者向小鼠腹膜內注射了依諾沙星。口服抗生素可能會對腸道微生物有害，並且幹擾結果。
研究人員測試了幾種不同的方案。有一種方法中，在開始依諾沙星療法前，研究人員持續一個月用高脂肪食物餵養了一組小鼠。從周一到周五，每天給小鼠藥物，持續十周，而高脂肪的餵養貫穿了整個實驗。最後，對照組（給予安慰劑）的體重平均增加13克，而給予依諾沙星的小鼠體重平均增加8克
Mori說：「一旦開始給藥，對照組和實驗組的體重增長曲線就開始分叉。對照組的體重增長迅速，而實驗組的曲線則變得平緩。最後，我們發現，依諾沙星療法還能夠增加胰島素敏感性和葡萄糖耐受性。」
對脂肪組織的分析結果表明，白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞中的產熱標記基因PPARGC1A 和UCP1的表達均有所增加。
然而，研究人員觀察到，代謝的改善效應只發生在特定的情況，即小鼠暴露於輕度的寒冷應激（24℃）或嚴重的寒冷應激（6℃左右）。研究人員還發現，溫度適宜時（約30℃，這些小鼠的理想溫度），依諾沙星並不能增加產熱，這表明寒冷增強了依諾沙星的作用。
為了明確實驗中小鼠在輕度寒冷中的表現是否獨立於依諾沙星對腸道細菌的作用（眾所周知的影響體重增長的原因），研究人員使用實驗室環境下控制的無菌小鼠重複了實驗，這種小鼠完全不含微生物。
Mori說：「事實是，依諾沙星在溫度適宜的情況下是無效的，這削弱了單獨使用依諾沙星對於肥胖治療的潛力，但還是能幫助我們弄清楚這個過程的機制，依諾沙星或許能用於輔助治療。無論如何，我們都希望發現一個有著更強產熱效應而不產生抗菌副作用的分子。」
儘管相同作用的產品已經在市場上存在，但Mori表示，部分產品會過度激活腎上腺素系統（調控面對非戰即逃的威脅時的反應），能夠引發心率失常，乃至心臟病發作。其他一些產品甚至更危險，它們能夠通過化學反應，解開線粒體內膜的偶聯，增加細胞能量消耗。
Mori說：「目前的幹預方法的問題，就是它們都具有系統性的作用，這些幹預方法對多種類型的細胞都有用，如神經元和心肌細胞（心臟上的肌肉細胞）。這會引發細胞死亡，影響機體的重要功能。」
作用機制
研究的最後階段中，研究人員對處理組和對照組的小鼠脂肪細胞表達的全部mirRNA進行測序。初步的分析表明，療法改變了一些mirRNA的表達。
Mori說：「我們在公開庫搜尋依諾沙星和其他誘導褐變的方法對miRNA調控的數據，並與我們的結果進行交叉比對。我們最終鎖定了miR-34a-5p，藥物、卡路裡限制和寒冷壓力都能持續調控miR-34a-5p表達。」
他說，依諾沙星可能會干擾miR-34a-5p的處理和穩定性。因為依諾沙星通過激素抑制了信號轉導，影響了包括FGF21在內的信號通路，提升能量的消耗，miR-34a-5p的減少強化了有產熱效應的刺激。
阿斯利康的研究人員與Mori的團隊合作，共同進行了這些研究。基於研究的發現，UNICAMP與阿斯利康正在測試與依諾沙星相似但無抗菌效果的分子。體外實驗給出了可喜的結果，指明了一些化合物，這些化合物甚至擁有比依諾沙星更強的產熱效應且無抗菌作用。
作者：Karina Toledo
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進來源：聖保羅研究基金會（FAPESP）
引進連結：https://medicalxpress.com/news/2020-12-drug-attenuates-weight-gain-animals.html