胃腸間質瘤（GIST）是胃腸道常見的間葉源性腫瘤，伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分別是GIST的一、二、三線治療藥物，但PDGFRA外顯子18突變，尤其是D842V突變的患者對現有靶向藥物不敏感，該類患者群體治療藥物匱乏。基於對這類突變激酶構型的分析，研究者開發了強效、高選擇性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突變抑制劑阿泊替尼，不同於既往TKI類藥物，阿泊替尼對KIT D816V和PDGFRA D842V突變激酶具有強效抑制能力，為GIST的治療增加新的選擇。
Ⅰ期NAVIGATOR研究結果證實了其卓越的療效，在D842V突變患者中，其高客觀緩解率（ORR）令人振奮。
在NAVIGATOR 研究中，阿泊替尼在PDGFRA外顯子18突變患者治療中體現了良好療效與安全性。2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報導的數據顯示，PDGFRA外顯子18突變患者的ORR達到了86%，一線治療的ORR達到100%。2020年7月，NAVIGATOR研究結果在國際學術期刊《柳葉刀·腫瘤》發布，阿泊替尼用於PDGFRA D842V突變型晚期GIST患者ORR達到88%，其中9%的患者達到完全緩解（CR）。此外，D842V突變的患者，接受阿泊替尼治療還顯示出持久的臨床獲益：12個月持續緩解率為70%，12個月無進展生存（PFS）率為81%，24個月總生存（OS）率為 81%，且阿泊替尼總體耐受性良好。
2020 ESMO更新阿泊替尼治療D842V突變GIST療效，數據亮眼
在NAVIGATOR Ⅰ期研究的劑量爬坡和劑量擴展隊列中，共入組了56例PDGFRA D842V突變患者，分別接受阿泊替尼＜300mg、300mg、400mg治療。所有劑量組患者匯總分析顯示，阿泊替尼的ORR達到91%；不同劑量組的ORR相似；其中接受300mg起始劑量的患者，ORR達到96%。單獨分析5例既往未接受過酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的患者，接受阿泊替尼300/400mg治療，2例取得CR，3例取得部分緩解（PR）。與此同時，治療有效的患者可以取得長期的疾病控制，接受300/400mg治療的患者，中位緩解持續時間（DOR）達到22個月，中位PFS達到24個月，中位OS尚未達到；36個月的PFS率和OS率分別為34%和71%。安全性分析顯示，阿泊替尼300mg/400mg用於D842V突變患者的安全性與NAVIGATOR研究總體人群的安全性相似。
2020年初，基於NAVIGATOR研究數據，阿泊替尼獲FDA批准用於PDGFRA外顯子18突變不可切除或轉移性GIST成人患者的治療，為這部分患者帶來了生機。目前，阿泊替尼用於GIST晚期成人患者的兩個適應證上市申請也已獲NMPA受理。
總體而言，阿泊替尼填補了PDGFRA 18外顯子突變，尤其是D842V突變患者無藥可用的問題。對於該類突變患者而言，阿泊替尼可用於全線治療。與此同時，阿泊替尼也為晚期GIST患者後線治療帶來新希望，高緩解率可以為晚期患者帶來再次手術的機會。期待未來阿泊替尼繼續披荊斬棘，在與GIST的抗爭中取得更多進展。
參考來源：
1.Heinrich M, Jones R L, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). 2019 ASCO, abstract 11022.
2.Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21(7):935-946.
3.Http://clinicalTrials.gov. Accessed August 27, 2018.
4.Robin LJ，Cesar S，Margaret VM，et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients with unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumor treated with avapritinib: NAVIGATOR phase 1 trial update. 2020 ESMO, presentation ID 1621MO.