相信大多數人就算沒看過，也聽說過電影《我不是藥神》。劇中，癌症患者四處奔走求購一款「特效藥」格列寧，這讓主人公走上了代購印度仿製藥的不歸路。
有句話說得好，劇本源於現實，生活即是導演。這款所謂的「特效藥」，仿製的正是人類歷史上第一款分子靶向藥物——格列衛（伊馬替尼）。除了治療費城染色體突變陽性的慢性粒細胞性白血病（CML），伊馬替尼還對另一類特殊而狡猾的腫瘤——胃腸道間質瘤非常有效。
胃腸道間質瘤（GIST）是起源於胃腸道間葉組織的罕見惡性腫瘤，好發部位是胃和小腸，以及食管、結直腸等部位。GIST發病率不高，卻十分棘手，曾經一度無藥可治，唯一治療手段是手術，並且患者預後不理想。
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在精準醫療不斷進步的今天，GIST的起源和分子分型被醫學界逐漸探明，並且也有了腫瘤生物標記物和相應的靶向藥物。本期《精準百家談之圓桌派》特邀中國醫科大學附屬腫瘤醫院胃外科鄭志超教授、中國醫科大學附屬第一醫院胃腸外科疝外科周建平教授、中國醫科大學附屬盛京醫院胃腸外科寇有為副教授、中國醫科大學附屬第一醫院胃腸外科疝外科宋禾副教授，就「精益求精——胃腸道間質瘤綜合診療」展開了精彩討論。
鄭志超——GIST靶向藥物進展
1998年，科學界首次認識到了GIST的病因與KIT基因或PDGFRA活化突變密切相關。2001年，首個靶向治療藥物——酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼問世。至今，全球已有十餘種GIST靶向藥物陸續登場。
中國專家共識、美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南等均推薦對GIST進行基因檢測，主要為c-Kit、PDGFRA這兩種基因。與之相對應的是，檢測結果為陽性者可使用替尼類藥物治療。伊馬替尼等一、二線治療失敗後，依舊有三線藥物可選。
瑞戈非尼（regorafenib）作為三線治療連續服用的Ⅱ期臨床研究顯示，依然有8%的患者達到部分緩解（PR），此外64%處於疾病穩定（SD），24%處於疾病進展（PD） ，中位無進展生存期（PFS）7.3個月，一年總生存率（OS）達到64.5%。
對於伊馬替尼、舒尼替尼耐藥、神經纖維瘤病1型（NF1）GIST，瑞戈非尼也有應用指徵。以一位伴隨NF1多發性皮膚神經纖維瘤的GIST患者為例，其KIT和PDGFRA突變為陰性，使用伊馬替尼2周無效後改用瑞戈非尼。第2個周期以後瘤內出現了壞死和縮小。
Avapritinib為PDGFRA D842V和KIT Exon17抑制劑。臨床試驗顯示，該藥對伊馬替尼、舒尼替尼原發性耐藥的D842V突變型GIST患者的疾病控制率達100%，12個月PFS達到78%。該藥已於今年1月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，適應證為PDGFRA8的18號外顯子突變、無法切除或轉移性GIST，在中國也已遞交上市申請。
Ripretinib有望成為晚期GIST 四線治療的新標準。INVICTUS臨床研究顯示，接受過三線治療依然進展的患者，使用ripretinib可獲得較長時間緩解：與安慰劑組相比，患者死亡風險降低了64%；中位OS達到15.1個月，而安慰劑組僅為6.6個月；中位PFS為6.3個月，遠高於安慰劑組的1.0個月。此外，ripretinib副作用要明顯低於此前其他靶向藥。
2020年5月15日，ripretinib獲得美國FDA批准，成為GIST領域首個獲批的四線治療藥物。另一項ripretinib對比其他現有晚期GIST用藥的頭對頭Ⅲ期研究正在進行，中國也有參與。
HQP1351是中國企業自主研發的原創1類新藥、第三代BCR-ABL抑制劑，臨床研究顯示對伊馬替尼耐藥的CML患者有效。由於CML與GIST在發病機制上極其相似，因此國內也啟動了HQP1351治療GIST的Ⅰ期臨床研究，最終結果值得期待。
周建平——GIST術前靶向治療
有關靶向藥物的術前使用，《中國胃腸道間質瘤診斷治療專家共識（2011年版）》（後簡寫為中國專家共識）明確了以「術前治療」代替「新輔助治療」的說法。除了初次手術之前可對GIST進行術前靶向治療，2017版中國專家共識還擴充了適應證——復發、轉移或難以切除的GIST患者，也可行術前分子靶向治療。
術前靶向治療可以縮小手術範圍、避免不必要的聯合臟器切除、降低手術風險，同時增加根治性切除的機會。對於瘤體巨大、術中破裂出血風險較大的患者，可以減少醫源性播散的可能性。
GIST是一個驅動基因和生物標誌物明確的腫瘤，基因檢測可以精準地指導術前治療，做到有的放矢：
檢測結果呈11號外顯子突變者，可選擇接受伊馬替尼400毫克一線治療第9號外顯子突變者，可選伊馬替尼600～800毫克PDGFRA D842V突變的患者對伊馬替尼完全耐藥，不適合使用伊馬替尼，應選擇其他二、三線治療方案。
術前檢測提示患者有D842V突變，伊馬替尼用藥三個月之後，腫瘤無變化。
伊馬替尼治療每2～3個月需要重新評估療效。通常10～12月的時間達到最大療效，即兩次連續CT掃描證實腫瘤無進一步縮小。此時建議停藥1～2周再進行手術，並且術後應儘快恢復藥物治療。
2003年至今，全球有多項臨床研究報告了伊馬替尼對GIST基因檢測陽性患者的治療效果。伊馬替尼通過術前治療的形式與手術結合，大大改善了患者的預後。
雖然成功案例很多，周建平教授也拋出了一些值得思考的問題：
伊馬替尼術前治療的風險分級評估標準？術後輔助用藥療程？術前治療能否改善患者OS？接受術前治療的患者術後病理反映了體內藥物敏感結果，這與患者PFS、OS等實際臨床獲益有什麼樣的關聯？以上還需要進一步臨床總結。
寇有為——基因檢測不可或缺
GIST起源於胃腸道Cajal間質細胞（ICC），免疫組化上可出現KIT蛋白（CD117、DOG-1）表達，腫瘤遺傳學上有KIT基因或PDGFRA活化突變。基因突變主要位點是c-Kit與PDGFRA，包括KIT9、11、13 17號外顯子突變及PDGFRA基因的12、14、18號外顯子突變。基因突變是GIST發生的驅動因素，也與腫瘤預後密切相關。
PDGFRA基因突變陽性的GIST通常預後良好，而KIT 9基因突變或KIT 11基因缺失通常與腫瘤頻繁複發相關。
基因突變的檢測對GIST的治療有重要意義。例如，靶向藥物伊馬替尼對不同基因突變的GIST的療效有所不同。
B2222研究：84%的晚期GIST患者臨床獲益，其中，11號外顯子突變的臨床獲益率達93%，9號外顯子突變獲益率74%，而無突變（野生型）患者臨床獲益率僅33%，並且都只達到SD，而未達到完全緩解（CR）或PR。
EORTC62005研究：9號外顯子突變患者接受伊馬替尼800mg治療PFS獲益更高。
S0033研究：伊馬替尼高劑量組（800mg）可將9號外顯子突變GIST患者的CR/PR率從低劑量組（400mg組）的17%提高至67%。NCCN指南也建議對KIT 9號外顯子突變的患者採用800毫克的起始劑量。
值得一提的是，以上三項研究表明，野生型GIST患者也可從伊馬替尼治療中獲益，但PR率並不高，大部分患者僅達到SD。
中國回顧性研究：158例GIST患者中位PFS為19個月。突變患者和野生型患者的PFS分別為28個月和8個月，11號外顯子、9號外顯子和野生型GIST患者的中位PFS分別為31、13、8個月。KIT 11缺失型、點突變、混合型突變的中位PFS分別為31、24、31個月。
韓國研究：對290例伊馬替尼治療不可切除、復發轉移的晚期GIST的分析顯示，基因突變類型與伊馬替尼療效以及長期生存相關聯。235例患者中，KIT 9基因突變患者較KIT 11基因突變患者客觀緩解率（ORR）較低（36.7%對63.6%個月），PFS較短（28.7對49.4個月）。
ACOSOGZ9001研究：伊馬替尼作為輔助治療時，外顯子11突變GIST患者獲益明顯，無復發生存率（RFS）達到91%，而安慰劑組僅65%；PDGFRA 突變患者的RFS達到了100%，而安慰劑組僅76%。但伊馬替尼對9號外顯子突變患者的獲益尚不明確，提示9號外顯子突變患者可能需要更長時間的輔助治療。
SSGXVIII/AIO研究：11號外顯子突變的GIST患者獲益顯著，9號外顯子突變、野生型患者有獲益趨勢。
舒尼替尼可作為對伊馬替尼耐藥的晚期GIST的二線用藥，具有比伊馬替尼更廣泛的抑制酪氨酸激酶信號通路的基礎。
多項臨床研究表明，舒尼替尼可延長KIT 9突變和野生型患者的PFS和OS，療效優於11號外顯子突變人群。GIST也常出現繼發突變，位點主要為KIT13、14、17、18號外顯子。舒尼替尼有望顯著延長KIT13、14號外顯子突變患者的PFS和OS。
常規GIST基因檢測為11號外顯子、9號外顯子、13號外顯子、17號外顯子、12號外顯子、18號外顯子，但已不能滿足目前GIST的治療需求，例如繼發耐藥的14號和18號外顯子突變，野生型患者中還有十多種基因類型沒有涵蓋。
希臘一項研究通過二代測序（NGS）技術檢測了38例GIST患者，檢測出14個癌基因的43種突變，總突變率為95%。因此，GIST患者可能需要藉助高通量NGS技術接受更多位點的檢測，才能保證更精準的診斷和用藥。
圓桌討論
關於GIST治療的一些難點問題，專家們進行了圓桌討論。
1.轉移性GIST治療，藥物還是手術，如何選擇？
2、野生型GIST未來的診療方向，基因檢測能為這部分患者提供哪些有意義的指導？
3、多基因檢測在胃腸間質瘤臨床診療當中的哪些環節更有指導價值？