原發性肝癌是目前我國第4常見的惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因。原發性肝癌主要包括肝細胞癌(HCC) 、肝內膽管癌(ICC) 和 HCC-ICC 混合型 3 種不同病理學類型,其中肝細胞癌(HCC)佔 85%-90%。
在我國,肝癌高危人群主要包括:具有B型肝炎病毒(HBV)和(或)C型肝炎病毒(HCV)感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長期食用被黃麴黴毒素汙染的食物、各種其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群,尤其是年齡>40歲的男性風險更大。
肝癌治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、 TACE、放射治療、全身治療等多種手段。然而,對於晚期肝癌的患者,有效的系統治療可以減輕腫瘤負荷,改善腫瘤相關症狀,提高生活質量,延長生存時間。但是目前系統治療效果仍不盡如人意,病人可以參加合適的臨床研究。
姑息一線、二線系統治療的適應證主要為:
① 合併有血管侵犯或肝外轉移的 CNLC Ⅲa、 Ⅲb 期肝癌病人;② 雖為局部病變,但不適合手術切除或 TACE的CNLC Ⅱb期肝癌病人;
③ 合併門靜脈主幹或下腔靜脈瘤栓者;
④ 多次 TACE 後肝血管阻塞和( 或) TACE 治療後進展的病人。
相對禁忌證主要為:
1、 ECOG PS 評分> 2 分,肝功能 Child-Pugh 評分>7 分;
2、中重度骨髓功能障礙;
3、肝、腎功能明顯異常,如氨基轉移酶(AST或ALT>5 倍正常值上限和(或)膽紅素顯著升高>2倍正常值上限、血清白蛋白<28g/L 或肌酐清除率( CCr)< 50mL/min;
4、具有感染、發熱、活動性出血或肝性腦病。
肝癌的一線治療方案包括:
(1)索拉非尼
索拉非尼對於不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存獲益。常規推薦用法為400mg,口服,每日2次;可用於肝功能Child-Pugh A 級或 B 級的病人。而相對於肝功能 Child-Pugh B 級, Child-Pugh A 級的病人生存獲益更明顯。
需注意索拉非尼對HBV和肝功能的影響,建議全程管理基礎肝病。最常見的不良反應為腹瀉、 體質量下降、手足症候群、皮疹、心肌缺血以及高血壓等,一般發生在治療開始後的 2-6 周內。
(2)侖伐替尼
侖伐替尼適用於不可切除的 CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期、 肝功能 Child-Pugh A 級的肝癌病人, 其一線治療效果不劣於索拉非尼,HBV相關肝癌具有較好的生存獲益。該藥已經獲得批准用於肝功能Child-Pugh A 級的晚期肝癌病人。用法為:體質量≥60kg 者,12mg,口服,每日1次;體質量<60kg者8mg,口服,每日1次。常見不良反應為高血壓、腹瀉、食慾下降、疲勞、手足綜
合徵、蛋白尿、噁心以及甲狀腺功能減退等。
(3)FOLFOX方案
FOLFOX4方案在我國被批准用於治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌。
肝癌的二線治療方案包括
(1) 瑞戈非尼
瑞戈非尼被批准用於既往接受過索拉非尼治療的 CNLC Ⅱb、Ⅲa 和 Ⅲb 期肝癌病人。用法為160mg,每日1次,連用3周,停用1周。在我國初始劑量可採用一次 80mg或120mg, 每日1次,根據病人的耐受情況逐漸增量。常見不良事件是高血壓、手足皮膚反應、乏力及腹瀉等。
(2)美國 FDA 批准納武利尤單克隆抗體(Nivolumab)和帕博利珠單克隆抗體(Pembrolizumab) 用於既往索拉非尼治療後進展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人。
(3)美國 FDA 批准卡博替尼用於一線系統治療後進展的肝癌病人,批准雷莫蘆單克隆抗體用於血清 AFP 水平≥400ng/mL肝癌病人的二線治療。
(4)2020年3月4日,恆瑞卡瑞利珠單抗(商品名:艾瑞卡)正式獲得NMPA批准,用於接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞肝癌患者的治療。
IMbrave150是一項全球多中心Ⅲ期臨床研究,旨在評估阿特珠單抗+貝伐珠單抗(即T+A方案)對比標準治療用於不可切除肝細胞癌患者一線治療的療效和安全性。患者按2:1比例隨機分配接受阿特珠單抗1200 mg靜脈注射+貝伐珠單抗15 mg/kg靜脈注射,每3周一次,或索拉非尼400 mg口服,2次/日,直至無臨床獲益或出現不可接受的毒性。
2019年ESMO-ASIA大會上,IMbrave 150研究公布的結果顯示,與索拉非尼相比,對阿特珠單抗+貝伐珠單抗(T+A方案)可顯著改善晚期不可切除肝細胞癌患者的總生存期(OS)與無進展生存期(PFS),聯合組和索拉非尼組的中位OS分別為未達到和13.2個月(HR=0.58,P=0.0006),中位PFS分別為6.8個月和4.3個月(HR=0.59,P<0.0001),疾病進展和死亡降低41%。
2020年5月14日的《新英格蘭醫學雜誌》上,IMbrave150的完整研究數據正式公布:與索拉非尼相比,「T+A」免疫聯合治療方案顯著延長了患者OS和PFS兩項數據,「T+A」免疫聯合治療組患者12個月生存率達67.2%。預計緩解時間大於6個月的患者,在「T+A」組佔87.6%,索拉非尼組為59.1%。
此外,IMbrave150試驗共納入501名既往未接受過系統性治療的不可切除HCC患者,其中中國患者就有194例(137例來自IMbrave150全球研究,57例來自中國擴展研究隊列),133例患者隨機接受「T+A」方案治療,61例患者接受索拉非尼治療。中國亞群的研究結果顯示:「T+A」可能會更適合中國患者。具體數據顯示,在患者整體有著更高的B肝感染率、大血管侵犯/肝外轉移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預後不良因素的狀態下,中國亞群患者OS的HR值為0.44,患者6個月生存率達到86.6%,意味著療效比試驗整體人群更出色。在安全性上和全球人群一致。
2020年3月24日,美國國家綜合癌症網絡(NCCN)肝癌指南更新,「T+A」方案首次納入一線推薦優選方案。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)指南也即將正式更新相關推薦。2020年新版《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肝癌診療指南》也已經將「T+A」方案列為1A類專家推薦,作為最新的一線治療策略供臨床選擇,不久將正式公布。
「T+A」方案在中位總生存(OS)和無進展生存(PFS)方面優於索拉非尼。這是十多年來第一項顯示HCC患者OS改善顯著優於索拉非尼的Ⅲ期隨機試驗。