COVID-19相關的急性壞死性腦病（ANE）既往已有報導，但患者腦脊液（CSF）中是否存在病毒尚未見報導。本病例在症狀發作兩次檢測呈陰性的19天後，在CSF中發現了SARS-CoV-2 RNA。該病例強調了SARS-CoV-2的親神經性，反覆進行腰穿和CSF分析在懷疑COVID-19和神經系統症狀患者中的重要性。
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病例介紹
患者為55歲女性，既往體健，於2020年4月上旬因發燒和肌痛被送進農村醫院的急診室。胸部CT掃描顯示肺部玻璃樣變和實變，鼻咽拭子標本PCR分析證實了診斷為COVID-19。患者一直在照顧其丈夫和90歲的母親，因他們也有咳嗽和高燒，並且SARS-CoV-2 RNA為陽性。
次日回到家後，她變得昏昏欲睡，難以爬樓梯去臥室（症狀出現後第7天，時間軸如圖1A所示）。那天晚上晚些時候，患者被發現於床上無反應。再次入院時，其體溫為37.6°C；血流動力學穩定，無呼吸問題。患者身材矮胖，有多灶性肌陣攣。大腦CT掃描顯示丘腦對稱性低信號改變。第9天進行了腰椎穿刺，但無細胞增多，尚不提示中樞神經系統感染。單純皰疹病毒（HSV）和水痘帶狀皰疹病毒（VZV）的PCR試驗均為陰性。但可見血腦屏障破壞的跡象。第11天，患者的神經系統狀況惡化，插管並轉到重症監護病房（ICU）。複查頭顱CT顯示丘腦和中腦存在低信號改變，考慮與SARS-CoV-2感染相關的急性壞死性腦炎（ANE）。患者為此接受阿昔洛韋和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療。
在第12天，患者被轉診到三級醫院的ICU。其神經系統症狀加重，腦幹反射減弱。頭顱MRI在所有序列上均顯示出對稱的病理信號模式，與ANE相符（圖1B）。第二次腰穿後的CSF分析顯示細胞計數正常，IgG濃度略有增加，白蛋白濃度已恢復正常。未檢測到特異性自身抗體，腦脊液中HSV、VZV和SARS-CoV-2的PCR均為陰性。
但神經元損傷的CSF生物標記物包括神經絲輕鏈（NfL）和tau明顯增加。星形膠質細胞活化和神經炎症的生物標誌物膠質纖維酸性蛋白（GFAp）也明顯升高。此外，CSF中的白介素6（IL6）有所增加。此時，全身炎症標誌物（CRP和WBC）正常至輕度升高（見圖1）。腦脊液蛋白質組學分析顯示神經元救援蛋白水平明顯增加，而病程中發生變化的其他蛋白質包括脂質轉運蛋白、酶輔因子、細胞表面受體配體、載脂蛋白和先天免疫系統補體因子，可能反映了潛在病理動態變化。蛋白質組學數據可從Dryad獲得：https：//doi.org/10.5061/dryad.xwdbrv1bb。
第14天，患者意識水平有所提高和腦幹反射正常，頭顱掃描病灶有改善。連續的腦電圖監測顯示全面慢波改變，無癲癇樣活動。第二次頭顱MRI顯示腦幹和內側顳葉的信號變化部分消退，而丘腦中部和島葉下部的增強病灶更為明顯（圖1B）。靜脈造影顯示出靜脈，未檢測到灌注不足（圖片可從Dryad：https：//doi.org/10.5061/dryad.xwdbrv1bb）獲得。
有趣的是，在第三次CSF採樣中，靶向N基因的SARS-CoV-2的rRT-PCR在周期閾值為34.29時為陽性。在如此低的濃度下，使用商業PCR測定法（Abbott RealTime SARS-CoV-2，Abbott Molecular，威斯巴登，德國）無法實現上述發現。神經元損傷的生物標記物NfL和tau進一步增加，而GFAp和IL6減少。腦脊液蛋白水平增加，可檢測到寡克隆帶。
ANE的預後較差，並且由於病因不明，因此沒有特異性治療。但是，由於CSF IgG水平升高，因此在第20天開始進行血漿置換（PLEX）。鑑於COVID-19患者血栓栓塞發生率較高，我們決定不再繼續使用IVIG治療。該患者接受了新收集的替代供體血漿，希望其中含有SARS-CoV-2抗體。
病人的神經系統狀況逐漸好轉，在第32天，她可以自發點頭，移動腿並指認孩子的照片。GFAp已恢復正常，但NfL和tau仍然很高（圖1A）。患者於第35天拔管並出院接受康復治療。
圖1 從症狀出現到出院的時間軸，以及MRI掃描展示的病變部位和隨時間的變化。
（A）症狀首次出現的時間軸顯示患者的神經系統狀況以及免疫治療的開始和持續時間。該圖還說明了血漿和CSF中炎症標誌物的動態變化。紅色表示3周後，檢測到CSF中SARS-CoV-2的第一個也是唯一的陽性PCR。IVIG：靜脈注射免疫球蛋白，PLEX：血漿置換，GCS：格拉斯哥昏迷量表。
（B）上排和中排顯示第12天首次MRI掃描的圖像，下排顯示一周後隨訪的圖像。T2 Turbo自旋迴波（B.a）和FLAIR（B.b）在島葉（圍繞屏狀核）和丘腦（白色箭頭）中顯示出對稱性信號增強。彌散加權圖像顯示相同區域存在高信號改變（b 1000），表明細胞毒性水腫（B.c）。腦幹（星號，B.h）FLAIR圖像上也出現信號增加，提示三叉神經受累（無增強，B.d）。嗅道外觀正常（未顯示）。T1加權圖像在初始掃描（B.e）時顯示出明顯的信號下降，並在後續檢查中部分恢復正常，並且在丘腦中還可見小的病灶（B.j）。最初（B.f）影像顯示增強不明顯，後續檢查更為明顯（方框; B.k）。最初的FLAIR圖像顯示內側顳葉、海馬和大腦腳（星號，B.g）以及腦橋（B.d，B.h）明顯對稱地受累。隨訪時，海馬和中腦（B.l，B.m）的信號變化明顯減弱。磁敏感圖像顯示丘腦中部和島葉下部有多個小病灶，可能是局部的瘀點（黑色箭頭；B.i，B.n）。
討論
該個案展示了SARS-CoV-2的兩個重要方面：首先，該病毒可能具有明顯的親神經性；其次，CSF中正常的CSF細胞計數和最初的SARS-CoV-2 RNA PCR陰性結果均不能排除CNS受累。當懷疑CNS COVID-19時，該個案還強調了重複進行CSF檢測的價值。
COVID-19伴ANE的第一個個案於2020年3月發表[1]。但其未檢查CSF中是否存在病毒。第一個病例的影像學特徵與本病例存在相似之處：對稱的丘腦病變、出血成分以及內側顳葉和島葉下部受累。後兩個成分不是ANE的常見特徵，可能反映出COVID-19特定的病理生理學特徵。Moriguchi等人的早期報告描述了單側顳葉內側受累的患者，在腦脊液中檢測到病毒[2]。
ANE被認為是快速出現神經系統症狀的獨特疾病，通常是繼發於流感和皰疹病毒等病毒感染。MRI表現包括在丘腦中部對稱性信號改變和壞死，有時伴有出血成分和/或累及腦幹前部。儘管與病毒感染有關，但ANE通常不被認為是炎性腦炎。實際上，無CSF細胞增多是ANE的診斷標準之一[3]。已有研究表明，促炎性細胞因子的激增會引起血腦屏障的局灶性損害，並繼發水腫和壞死。這種「細胞因子風暴」或過度炎症狀態在包括COVID-19在內的病毒感染患者亞組中有所描述。然而，在我們的患者中，全身性炎症的指標僅輕度升高。免疫治療可改善患者的臨床症狀。儘管該結果與潛在的炎症過程受到抑制或阻止相一致，但應謹慎解釋。
在人類和動物研究中均證實了冠狀病毒的嗜神經性及其與脫髓鞘病變的關係[4]。最近，在屍體解剖時在腦組織中檢測到SARS-CoV-2，並確認了神經元的病毒感染[5]。可能的進入途徑是三叉神經和嗅神經[6]。通過嗅覺系統的浸潤可以解釋顳葉內側FLAIR信號的增加[7]。腦幹和丘腦的信號改變可能代表通過三叉神經系統的中樞浸潤。雙側屏狀核改變很少見，可能提示神經元逆行傳播的結果，因為屏狀核在邊緣系統中處於中心位置。
腦脊液中高IgG水平和寡克隆帶的存在表示正在進行的炎症過程，極高水平的NfL和tau證實了脫髓鞘和軸突損傷。僅在重複CSF採樣後才檢測到病毒。CSF中的單個陽性檢測結果與損傷標記升高相吻合，可能是病毒載量/ RNA隨時間延長而增加，病毒從受損神經細胞向外釋放或可能是假陽性檢測結果。商業檢測的陰性結果可能是其低靈敏度所致，也可能是偶然遺漏的結果。需要進一步的研究來證實這一發現並闡明SARS-CoV-2進入CNS的途徑以及COVID-19相關ANE中的免疫反應。生物標記物對軸突損傷和炎症診斷和預後的價值，MRI成像以及免疫療法的治療選擇應是未來研究的關鍵要素。
參考文獻：
1.Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19- associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology 2020:201187.
2.Moriguchi T, Harii N, Goto J, et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis2020;94:55-58.
3.Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev1997;19:81-92.
4.Murray RS, Cai GY, Hoel K, Zhang JY, Soike KF, Cabirac GF. Coronavirus infects and causes demyelination in primate central nervous system. Virology1992;188:274-284.
5.Paniz-Mondolfi A, Bryce C, Grimes Z, et al. Central Nervous System Involvement by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus -2 (SARS-CoV-2). J Med Virol2020.
6.Lau KK, Yu WC, Chu CM, Lau ST, Sheng B, Yuen KY. Possible central nervous system infection by SARS coronavirus. Emerg Infect Dis2004;10:342-344.
7.Perlman S, Jacobsen G, Afifi A. Spread of a neurotropic murine coronavirus into the CNS via the trigeminal and olfactory nerves. Virology1989;170:556-560.
原文索引：Johan Virhammar, Eva Kumlien, David F llmar, et al. Acute necrotizing encephalopathy with SARS-CoV-2 RNA confirmed in cerebrospinal fluid. Neurology published online June 25, 2020. DOI 10.1212/WNL.0000000000010250