儘管早已意識到了不合理用藥，但大多數醫生依然只敢按照藥品說明書開藥。（視覺中國/圖）
成簇的水皰呈現出不規則的帶狀分布，局部還伴有強烈的放電感；95%的人體內潛藏著這種病毒，約1/3的人在一生中會與它不期而遇。帶狀皰疹，這可能是普通人最熟悉的一種疾病了。然而最近，美國國立衛生研究院的醫生羅禕明卻遇到了難題。
國內的一位朋友得了帶狀皰疹，醫生開具了抗病毒藥伐昔洛韋，劑量是每次0.3克、每日2次。羅禕明起初以為是醫生搞錯了，他查閱了藥物在國內的說明書，上面清楚地寫著：口服，一次0.3克，一日2次，帶狀皰疹連續服藥10日。
這讓在美國執業的羅禕明一頭霧水。在美國，伐昔洛韋治療帶狀皰疹的劑量是每次1克、每日3次，療程7天。
「我是風溼科醫生，不是皮膚科或感染科的，對帶狀皰疹只了解原則上的內容。」2020年7月15日，羅禕明告訴南方
周末記者。他在微博上發出疑問：為什麼同一種藥，治療同一種疾病，用量差別這麼大？希望相關科室的醫生能答疑解惑。
帖子經轉發後迅即引起關注，很多人這才知道：治療帶狀皰疹的同一種藥，國內外的服用劑量每天相差5倍。
目前，國外各種權威指南、文獻和說明書的推薦用法完全契合，均以每日3次、每次1克作為伐昔洛韋治療帶狀皰疹的常規劑量，而中國的使用劑量及服藥頻率普遍低於國外。不僅如此，國內不同藥企的推薦劑量不完全相同，甚至同一家藥企同時生產了高劑量和低劑量的藥片。
南方周末記者發現，不少醫生早已在鼓與呼。他們發表論文、在病人中做科普，試圖糾正低劑量治療的錯誤觀念。
82個獲批產品僅有3個明確高劑量
伐昔洛韋是治療帶狀皰疹最常見的一種抗病毒藥物。打開國家藥監局官網，輸入關鍵詞伐昔洛韋，包括原料藥在內共有82個產品獲批，劑型包括片劑、緩釋劑、膠囊、分散片，大致有0.15克、0.3克和0.5克三種規格。
說明書的「用法用量」一欄基本可分為兩種，大多是低劑量治療，即一次0.3克，一日2次，連續服藥10天。南方周末記者發現，只有三家藥廠——國內的麗珠集團、廣東百科製藥和進口的葛蘭素史克的3個產品和國際接軌，在說明書中明確高劑量治療，即1次1克，每日3次，療程7天。
「我得了帶狀皰疹，究竟該吃幾片伐昔洛韋？」在各大論壇和社交媒體上，有類似疑惑的患者比比皆是。
這讓臨床一線直面患者的皮膚科醫生尷尬不已。皮膚病是最適合網絡諮詢的病種，患者買到的伐昔洛韋，規格往往五花八門，如果買到了0.15克的那種，皮膚科醫生方銳華總會在網上額外叮囑：要吃到每次1克、一天3次的劑量才夠。病人最常見的反應是不解，「說明書明明寫的是一次0.3克，一天2次，為什麼你不按說明書來？」
作為廣州市第一人民醫院皮膚科主任，方銳華早在2012年就發表論文，關注伐昔洛韋的規範化使用問題。她告訴南方周末記者，每次給患者開伐昔洛韋都要費盡口舌解釋，「溝通成本極大」。
進口伐昔洛韋是不少醫生的首選，因為用法劑量和國際接軌。也有醫院沒有採購進口藥，一些醫生只能拿出國際指南和文獻，無奈地向患者解釋加量用藥的必要性，「基層地區，很多又是老年人，哪裡聽得懂這些？」
解釋加量用藥是小事，醫生們更擔心溝通不暢而引發醫患糾紛。林小清所在的福建醫科大學附屬第一醫院閩南分院皮膚科，採購的伐昔洛韋緩釋片（商品名阿邁新）由四川科倫藥業生產。說明書推薦口服一天一片，每片0.6克。
林小清告訴南方周末記者，阿邁新每盒3片，藥價約50元。如果按照每天3克的國際標準劑量，相當於每天要吃5片，光藥費就要近100元，「如果溝通不好，病人會覺得醫生沒醫德，是不是想多開藥？」林小清說，他最多建議患者一天兩片，不敢再往上加了。
「早期足量」治療是關鍵
帶狀皰疹是一種自限性疾病，不做任何治療也可自動痊癒。中國50歲及以上人群每年新髮帶狀皰疹病例約156萬。這種折磨人的病尤其愛「欺負」老年人和免疫功能低下人群，可能引發臟器損害、中樞神經系統損傷，加重基礎疾病。
對於患者而言，最可怕的不是皰疹，而是痛。有人將神經痛的感受形容為電擊、刀刺、灼燒，疼痛程度堪比分娩，「痛到懷疑人生，不管什麼姿勢，稍微用力，就有猛的針扎痛感。」《帶狀皰疹中國專家共識（2018）》的數據顯示，約9%-34%的患者會發生帶狀皰疹後遺神經痛，其中30%-50%的患者疼痛持續超過一年，部分甚至長達10年甚至更久。
「抗病毒治療的關鍵在於早期、足量，目的在於縮短病程，減少後遺神經痛。」方銳華解釋，發病後72小時內使用抗病毒藥物效果最好。一旦超過72小時，併發症發生的概率就會成倍上升，產生後遺神經痛的概率也大大增加。
1996年，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批准伐昔洛韋用於帶狀皰疹治療，標準劑量為每次1克，每天3次，療程7天。在國外，包括藥品說明書、臨床決策支持系統UpToDate在內，均以此作為治療帶狀皰疹的常規劑量。
2007年，國內知名皮膚病專家、原陸軍軍醫大學附屬西南醫院皮膚科醫生郝飛進行過隨機對照試驗。一組患者採用伐昔洛韋1克、每日3次，共服7天；對照組患者採用伐昔洛韋0.3克、每日2次，共服10天。結果顯示，高劑量的伐昔洛韋安全而有效，而且更能減輕疼痛程度較嚴重的患者的症狀。
5年後，方銳華也按照同樣的分組進行過一次療效觀察，得出了相同的結論：高劑量的療法起效快、療效好，並能明顯減少後遺神經痛的發生率，值得臨床推廣。
治療劑量偏低之外，醫生們更擔憂國產伐昔洛韋的藥效。南方周末記者查詢發現，國產伐昔洛韋絕大多數都未通過一致性評價，這意味著它們在質量可控性和療效方面不能保證和原研藥完全相同。「中國仿製藥的參照藥，很多都是國內其他廠家較早做的仿製藥，越仿越走樣。」一位醫生擔心企業偷工減料，同樣化學名稱的藥品，藥效卻大不一樣，導致帶狀皰疹患者遭受併發症風險和潛在的痛苦。
24年，將錯就錯
伐昔洛韋由跨國藥企葛蘭素史克研發，1995年在美國獲批上市。一年之後，國內最早一款伐昔洛韋片（商品名明竹欣）經衛生部批准上市，由原四川抗菌素工業研究所製藥廠生產。此後的24年裡，包括麗珠製藥、山東羅欣藥業等多家企業紛紛開始生產伐昔洛韋的仿製藥。
讓人不解的是，為何伐昔洛韋引入國內後，連藥品的規格和劑量都改變了？南方周末記者致電麗珠製藥，工作人員並未正面回應，只是表示「不同醫生有不同的用藥習慣」。
「出現中國特色低劑量的原因在於，國內廠家沒有將帶狀皰疹和單純皰疹區分開來。」卓正醫療皮膚科醫生、原陸軍軍醫大學附屬西南醫院皮膚科副主任醫師鍾華解釋，後者是一種由單純皰疹病毒引起的皮膚損害，最常見的包括口角皰疹和生殖器皰疹，「這種病毒對伐昔洛韋的敏感度比帶狀皰疹病毒高2-10倍，因此低劑量就能見效。」換而言之，「中國特色」低劑量針對的是單純皰疹。
鍾華將這一離奇的失誤歸因於歷史原因。20世紀90年代，國內的藥物審批還不規範，大量藥品生產批文泛濫市場，仿製藥的質量普遍得不到保證，在療效上也無法實現與原研藥的相互替代。
在這之後的24年裡，大多數國產伐昔洛韋廠家一直將錯就錯，用治療生殖器皰疹的劑量治療帶狀皰疹。目前，僅有葛蘭素史克的維德思等少數幾個產品在說明書「用法用量」一欄將帶狀皰疹治療和單純皰疹治療區隔——帶狀皰疹每天3次，每次1克；單純皰疹每天1次，每次0.5克。
藥品說明書不接軌並非個例
早在2013年，郝飛和鍾華等醫生就在專業期刊《實用皮膚病學雜誌》上發文，糾正帶狀皰疹治療中的常見誤區，其中專門提到了劑量問題，「不能用抗單純皰疹病毒感染的劑量來治療帶狀皰疹」。
翻閱國內的教科書和皮膚病專業書籍，方銳華發現，人民衛生出版社第七版的《皮膚性病學》和《中國臨床皮膚病學》在帶狀皰疹的治療上均已作出相應修改，遵循國際上推薦的劑量和療程，但藥品說明書遲遲未見修訂。
鍾華告訴南方周末記者，2019年，一些醫療圈的自媒體大V也嘗試推動伐昔洛韋的合理化用藥問題，「主要還是面向醫生群體的科普，沒有將建議傳達到醫政或藥監部門，最終沒能引起波瀾。」
國內的藥品說明書沒能和國際標準接軌，帶狀皰疹並不是個例。
美林退燒藥作為非處方藥，媽媽們一般在家自行餵孩子服用，美林混懸液適用於1-12歲兒童的退燒。按照說明書上的劑量表，體重在10-15公斤的兒童，每次用量4毫升。但參照美國兒科醫師協會推薦的最大給藥劑量，14公斤的兒童每次需服用7毫升。「如果劑量沒有用足，退熱效果可能就不好。」和睦家的一位兒科醫生告訴南方周末記者。
同樣的情況還發生在阿莫西林身上。根據2013年修訂的《兒童社區獲得性肺炎管理指南》，4月齡-5歲的輕症患兒首選口服阿莫西林，每天每公斤體重服用80-90mg，而國產藥品說明書對兒童每日的劑量建議是20-40mg/kg，每8小時1次。
生產企業主動跟蹤藥品上市後的安全有效性，既可以滿足患者的知情權，又能降低用藥安全風險，推動合理用藥。但2018年曾有媒體做過統計，近10年間，鮮有藥企主動修改藥品說明書，大多數是國家監管部門要求企業修改。
儘管早已意識到了不合理用藥，但大多數醫生依然只敢按照藥品說明書開藥。「超說明書用藥，藥房很可能不發藥。科室能否通過藥佔比考核？我會不會被醫保局查？」一位不願具名的皮膚科醫生解釋。
藥品說明書經國家藥監局審核批准，具有法律效力。「萬一發生藥物不良反應，醫生很可能會因為超說明書用藥成為被告。」鍾華說。她希望伐昔洛韋的合理用藥問題能引起基層醫生和公眾的注意，也希望說明書修訂早日提上議事日程。
南方周末記者 馬肅平