小編推薦會議：2018年（第九屆）細胞治療國際研討會
2018年4月14日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自芝加哥大學的研究人員通過研究開發出了一種能幫助鑑別兩個關鍵因子的新型遺傳篩查工具，這兩個關鍵的因子能夠促進流感病毒感染人類肺部細胞，該技術利用了新型的基因編輯工具創建了可修飾細胞文庫，每一種都缺失了不同的基因，這樣就能夠幫助研究人員觀察哪些改變會影響機體對流感病毒的反應，從而鑑別出抗病毒藥物的潛在靶點。
圖片來源：CDC
研究者Julianna Han表示，目前針對流感病毒感染的療法非常有限，然而疫苗常常具有不同的功效，而且流感病毒非常易於發生突變從而使得抗病毒藥物失效；下一波抗病毒治療將會部分針對宿主機體，因此這項研究能夠幫助研究人員有效理解流感病毒所能利用的特殊蛋白和通路。
文章中，研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯工具來選擇性地剔除某些特殊基因，隨後他們開發出了修飾後的人類上皮肺細胞文庫，這些細胞位於氣道表面，是流感病毒首個感染的目標，而且每一個細胞都缺失了不同的基因，因此研究人員在細胞中製造出了1.9萬個不同的遺傳突變。隨後研究者將這些細胞暴露於H5N1流感病毒中，如果H5N1能夠感染並且殺滅其中一種宿主細胞的話，這就意味著該基因和其產生的蛋白質或許在病毒複製能力上無法發揮重要作用，如果細胞存活的話，意味著修飾後的細胞基因組或許會讓細胞對病毒耐受，其缺失了病毒能夠進行複製並且產生破壞作用的通路。
當將細胞暴露於H5N1五輪後，研究者們留下了一組能對流感耐受的細胞，當他們對這些頑強的倖存者進行共性研究時他們發現了兩個關鍵的基因，其中一個名為SLC35A1的基因能夠編碼特殊蛋白幫助產生細胞表面流感病毒的特殊受體，如果敲除該基因的話，流感病毒就無法吸附到宿主細胞上；另一個名為CIC的基因讓研究人員也非常感興趣，其是先天性免疫系統的負向調節子，其能關閉機體應對外來入侵者時出現的錯誤的細胞免疫反應，當CIC被關閉時，其它產生抗病毒或炎性反應的基因就會激活並且抵禦病毒，這就是為何缺失該基因的細胞會對流感病毒耐受的原因。
但我們並不能簡單地認為如果永久關閉諸如CIC等基因的方法來作為抵禦流感的手段，一旦感染離去機體就需要特殊的機制來關閉免疫反應，如果沒有及時關閉的話就會損傷機體自身的細胞，這就是常常在自身免疫性障礙中所發生的問題，從另一方面來講，在腫瘤細胞「泛濫成災」時，特殊的癌症也會利用諸如CIC等負面調節子來抑制免疫反應。
研究者Manicassamy說道，通過關閉CIC，我們就能夠促進抗病毒基因的表達來應對流感，但這也可能會在自身免疫疾病和某些癌症中調節炎性基因的表達；這或許就是一個新的轉折，可能會廣泛適用於除流感以外的其它疾病。當研究人員鑑別出參與H5N1反應的兩個關鍵基因時，隨後他們將細胞暴露於其它病原體來發現更多的共性特點，CIC對於所有流感病毒和多種RNA病毒都非常重要；研究者所開發的新型遺傳篩查工具未來或能用來幫助尋找感染上皮肺部細胞不同病毒的其它相關的宿主基因；下一步研究人員希望能夠尋找當前可用的藥物來靶向作用這些通路，同時觀察是否這些藥物能夠被重新定向來作用新型的抗病毒療法。
研究者Han表示，我們希望能夠通過深入研究來理解CIC調節其它抗病毒和炎性基因的分子機制，以及宿主如何關閉CIC？研究者希望後期能夠通過更為深入的研究來闡明CIC如何在癌症和自身免疫疾病中出現失調。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Han J, Perez JT, Chen C，et al. Genome-wide CRISPR/Cas9 Screen Identifies Host Factors Essential for Influenza Virus Replication. Cell Rep. 2018 Apr 10;23(2):596-607. doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.045