為治療抑鬱，有人選擇不睡覺

© Eva Bee

利維坦按：

一方面，現代醫學早已證實人體內生物鐘的存在。隨著每天的日升日落，我們身體的激素分泌情況也會發生周期性的節律變化。而另一方面，我們對於抑鬱症的生理基礎也有了一定認知（這也是所有精神類藥物的原理基礎），通過醫療手段對抑鬱症患者的身體進行人為幹涉與心理治療相輔相成。本文所提出的「清醒/喚醒療法」希望能通過睡眠剝奪來調整患者的生物鐘節律，從而影響大腦中的激素分泌。雖然還在研究階段，但也許是條路子。

我身邊有不少抑鬱症者（有兩位已意外離世），真心希望他們能夠看到本文，並對他們有所幫助。也祝願他們都早日康復。

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安吉麗娜有點奇怪。第一個表現就是她的手。當她用義大利語和護士聊天時，她會用手在空中比比劃劃。隨著時間的推移，安吉麗娜變得越來越活躍，我注意到她的聲音中似乎流淌著一種音樂。我敢肯定她之前不是這樣的。她額頭上的皺紋似乎變得柔和了，她嘴唇抿動又伸展，還有她眼角的皺紋，都在告訴我她的精神狀態，就像一個靠譜的翻譯一樣。

安吉麗娜越來越活躍，但我卻越來越疲倦。凌晨兩點，我們坐在米蘭精神病院燈火通明的廚房裡，吃著意面。我的頭隱隱作痛，總是神遊太空，但安吉麗娜至少還要17個小時後才會上床休息，所以我要熬一個漫漫長夜。

我給我自己加油打氣。為了防止我懷疑她的決心，安吉麗娜摘下眼鏡，直視著我，用拇指和食指拉開她眼睛周圍布滿皺紋、灰白色的皮膚。她睜大眼睛地說道：「睜開眼睛。」（譯者註：此處原文為義大利語）

安吉麗娜需要連續三晚保持清醒狀態，而這是第二晚。

在過去的兩年裡，患有雙相情感障礙的安吉麗娜一直飽受嚴重抑鬱的折磨。熬夜聽上去似乎是她最不需要的東西了。但安吉麗娜和她的醫生們希望，這正是拯救她的藥方。

20年來，米蘭聖拉斐爾醫院（San Raffaele Hospital）精神病學和臨床精神生物學部門負責人弗朗西斯科·貝內德蒂（Francesco Benedetti）一直在研究所謂的清醒療法，結合強光照射和鋰鹽。當抑鬱藥不再發揮作用的時候，這種療法可以作為替代療法。緊接著，美國、英國和其他歐洲國家的精神科醫生開始注意到這一點，在他們自己的診所研究出了它的各種衍生療法。這些「生物鐘療法」（chronotherapies）似乎是通過重啟生物鐘來起到作用的。以此，醫生們也對抑鬱症的潛在病理以及睡眠的作用有了新的認識。

貝內德蒂說：「睡眠剝奪對健康人和抑鬱症患者的影響是相反的。如果你身體健康卻不睡覺，你就會感到心情不好。但如果你感到抑鬱，剝奪睡眠可以促進情緒和認知能力的即時改善。「但是，貝內代蒂也補充了這個療法的代價——一旦你上床睡覺，補上失去的睡眠，抑鬱復發的機率將達到95%。

1959年，德國的一份報告首次公布了睡眠缺失有治療抑鬱作用的就觀點。這吸引了德國圖賓根（Tübingen）一位年輕研究員伯克哈德·弗拉格（Burkhard Pflug）的注意力。20世紀70年代，他在其博士論文和隨後的研究中繼續研究了這一效應，並開展相關實驗，系統性地剝奪抑鬱症患者的睡眠。最後證明，熬夜一晚就能讓患者們擺脫抑鬱。

上世紀90年代初，作為一名年輕的精神病學家，貝內德蒂開始對這一發現感興趣。那時，百憂解（譯者註：Prozac，即氟西汀，是治療抑鬱症和強迫症的常用藥物）在幾年前剛剛問世，為抑鬱症治療帶來了一場革命。但這類藥物很少在雙相情感障礙患者身上進行試驗。痛苦的經驗告訴貝內德蒂，無論何種抗抑鬱藥都對雙相抑鬱症患者收效甚微。

病人們迫切需要替代療法，而貝內德蒂的導師恩裡科·斯邁拉爾迪（Enrico Smeraldi）則想出了一個妙計。在閱讀了一些關於清醒療法的早期論文後，他在自己的病人身上驗證了這些理論，並取得了積極的結果。貝內德蒂說：「我們知道清醒療法成功了。一些有可怕病史的病人很快就康復了。我的任務就是想辦法讓他們保持這樣良好的預後。」

於是，他和同事們繼續從文獻中尋找靈感。少數來自美國的研究表明，鋰元素可能會延長睡眠剝奪的治療效果。他們對此進行了調查。結果發現，服用鋰鹽的病人在三個月後進行複診時，約有65%的患者對睡眠剝奪表現出持續的反饋，相比之下，未服用鋰鹽的病人中只有10%表現出持續的反饋。

但是，即使是短暫的瞌睡也會破壞治療的效果。所以他們開始尋找新的方法讓病人在夜間保持清醒，並從航空醫學（譯者註：Aviation medicine，亦稱為飛航醫學或航天醫學，是一門預防醫學和職業醫學，其主要服務的對象或患者是飛行員，機組人員及宇宙飛行員）中獲得靈感。在航空醫學中，明亮的光線被用來保持飛行員的警惕性。這也延長了睡眠不足的效果，其有效程度與鋰相似。

「我們決定為患者提供整套方案，效果非常出色。」在20世紀90年代末，他們已經開始常規地對患者進行三重生物鐘療法：睡眠剝奪、鋰和光照。每兩周進行一次睡眠剝奪，每天早上30分鐘的強光照射則會持續兩周。這個方案他們一直沿用至今。

貝內德蒂說：「我們可以認為這不是剝奪人們的睡眠，而是將睡眠周期的周期從24小時修改或擴大到48小時。人們每隔兩晚就會上床睡覺，但當他們上床睡覺時，他們可以睡多久就睡多久。」

聖拉斐爾醫院於1996年首次引入三重生物鐘療法。自那時以來，該醫院已經治療了近千名雙相情感障礙患者，其中許多人對抗抑鬱藥物沒有反應。結果顯而易見：根據最新數據，70%的耐藥性雙相情感障礙患者在第一周內對三重生物鐘療法產生反應，55%的患者在一個月後抑鬱症狀得到持續緩解。

抗抑鬱藥，如果有效的話，需要起碼一個月的時間才能見效，而且會增加自殺的風險。與此同時，生物鐘療法通常會立即並持續地減輕自殺的念頭，而代價只是一夜無眠。

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30年前，安吉麗娜第一次被診斷出患有雙相情感障礙。當時她已經快40歲了。診斷出來之前，她經歷了一段非常高壓的時期：她的丈夫因為工作被告上法庭。他們擔心沒有足夠的錢來養活自己和孩子。安吉麗娜陷入了將近三年的抑鬱。從那以後，她的情緒時有波動，但多半是情緒低落。她服用了大量的藥物，包括抗抑鬱藥、情緒穩定劑、抗焦慮藥和安眠藥。她不喜歡這些藥物，因為它們讓她覺得自己像個病人，儘管她不得不承認自己就是病人。

她說，如果我三天前遇到她，我可能認不出她來。那時，她什麼都不想做，不洗頭，也不化妝，還一身臭味。她對未來也感到非常悲觀。熬了一晚夜，她感覺更有活力，但在她恢復睡眠後，這種情況又消失了。即便如此，今天的她起碼有足夠的動力來迎接我。甚至還為此去了理髮店換了新的髮型。面對我對她外貌的稱讚，她拍了拍剛染好的金髮，喜上眉梢。

© Eva Bee

凌晨3點，我們到了光療室。進入這裡，就像踏進了正午時分的大街上一樣，明亮的陽光從頭頂的天窗傾瀉進來，落在靠牆一字排開的5張扶手椅上。當然，這是一種錯覺。藍天和燦爛的陽光不過是彩色塑料和非常明亮的燈光。但這種效果還是令人興奮且清醒。「正午時分」坐在太陽椅上的我，唯一感受不到的只有「陽光」的熱量。

7個小時前，當我在翻譯的幫助下採訪她時，安吉麗娜面無表情地回答問題。現在，凌晨3點20分，她面帶微笑，甚至開始用英語與我交談，但她曾聲稱自己並不會說英語。黎明時分，安吉麗娜告訴我她正在寫的家族史，這是她曾經中斷但很想再繼續再做的東西，她還邀請我去她西西里的家玩。

熬夜這麼簡單的事情，怎麼會帶來這樣的轉變？

要揭秘這個機制並不容易：我們仍然沒有完全理解抑鬱症的本質或睡眠的功能，而這兩者都涉及大腦的多個區域。但最近的研究已經開始有了一些眉目。

抑鬱症患者在睡眠和清醒時的大腦活動與健康人不同。白天，晝夜節律系統（譯者註：我們體內的24小時生物鐘）發出的喚醒信號有助於我們從睡眠中醒來，而在晚上，這些信號被促進睡眠的信號所取代。我們的腦細胞也有自己的工作節奏，在清醒時，它們對刺激的反應越來越興奮，而這種興奮性在我們睡覺時消退。但在抑鬱症和雙相情感障礙患者的身上，這些波動似乎被抑制，或者根本不存在。

（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181883/）

（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181772/）

抑鬱症還與激素分泌和體溫的日常節律改變有關。病情越嚴重，受幹擾的程度就越大。與睡眠信號一樣，這些節律也是由身體的晝夜系統驅動的，而晝夜系統本身是由一系列相互作用的蛋白質所驅動。

這些蛋白質由「時鐘基因」編碼，在一天中以一種有節奏的模式表達。它們驅動著數百種不同的細胞過程，使它們能夠相互保持一致，同時開啟和關閉。晝夜節律鍾在你身體的每一個細胞，包括你的腦細胞中滴答作響。它們由大腦的一個被稱為上腦核區域統一協調，而這一區域對光線十分敏感。

（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2612129/）

瑞典哥德堡格雷斯卡（Sahlgrenska）大學附屬醫院的精神病學家斯坦·林姆森（Steinn Steingrimsson）表示：「當人們嚴重抑鬱時，他們的晝夜節律往往非常平緩，他們體內的褪黑素並不會像常人在夜間分泌增加，同時皮質醇水平一直保持較高水平，而不是在入夜後下降。」這位精神病學家目前正在進行一項關於喚醒療法的試驗。

從抑鬱中恢復與這些周期的正常化有關。貝內德蒂說：「我認為抑鬱症可能是大腦中晝夜節律和內環境平衡紊亂的結果之一。當我們剝奪抑鬱症患者的睡眠時，我們就恢復了這個循環過程。」

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但這種恢復是如何實現的呢？一種可能性是，抑鬱症患者只是需要增加睡眠壓力來啟動這一遲鈍的系統。睡眠壓力，我們的睡眠衝動，被認為是由於大腦中腺苷的逐漸釋放而產生的。它在一天中積累，並附著在神經元上的腺苷受體上，使我們感到睏倦。激活這些受體的藥物也有同樣的效果，而阻斷這些受體的藥物，如咖啡因，則會讓我們感覺更清醒。

（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5992708/）

為了調查這一過程是否可能是長期清醒時抗抑鬱作用的根本原因，麻薩諸塞州塔夫茨大學（Tufts University in Massachusetts）的研究人員用有類似抑鬱症狀的小鼠進行實驗，給它們注射高劑量的能激活腺苷受體的化合物，模擬睡眠被剝奪時發生的情況。12小時後，他們測量小鼠在強迫遊泳或尾巴被懸掛時試圖逃跑的時間【譯者註：這些實驗通常將實驗動物置於一個局限的環境中（如水中），動物在該環境中拼命掙扎試圖逃跑又無法逃脫，從而提供了一個無可迴避的壓迫環境，一段時間的實驗後，動物即表現出典型的「不動狀態"，反映了一種被稱之為「行為絕望狀態"。患有抑鬱症的動物會更快地進入這種行為絕望狀態】，並發現小鼠們的狀況有所改善。

我們也知道睡眠不足對抑鬱的大腦還有其他作用。它有助於改善情緒調節腦區中神經遞質的穩態平衡，並恢復大腦情感處理區域的正常活動，同時加強它們之間的聯繫。

正如貝內德蒂和他的團隊所發現的那樣，如果喚醒療法重啟了遲緩的晝夜節律，那麼鋰和光照療法似乎有助於也維持這一療效。鋰被用作情緒穩定劑已有多年，但沒有人真正了解它的工作原理，我們僅僅知道它能促進一種稱為Per2的蛋白質表達，後者是非常著名的晝夜節律蛋白。

同時，明亮的光線可以改變大腦視交叉上核的節律，以及直接地促進大腦情感處理區域的活動。事實上，美國精神病學協會指出，在治療非季節性抑鬱症方面，光療與大多數抗抑鬱藥一樣有效。

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儘管喚醒療法在治療雙相情感障礙方面有很好的效果，但它在其他國家推廣的速度很慢。南倫敦和莫茲利NHS基金會的精神病諮詢師大衛·維爾（ David Veale）說：「你可以憤世嫉俗地說，這是因為你不能對此申請專利。」

當然，貝內德蒂從未獲得過藥企的資助來進行他的生物鐘療法試驗。甚至直到最近，他也依然一直依賴於經常供不應求的政府資金。他目前的研究由歐盟資助。他諷刺道，如果他遵循傳統路線，接受行業資金，對病人進行藥物試驗，他可能就不會住在一個僅有兩居室的公寓裡，開著一輛1998年的本田思域了。

許多精神病醫生一直偏愛藥物治療，這使得生物鐘療法一直不為人知。維爾說：「很多人根本沒聽說過它。」

而且研究人員很難找到相應的安慰劑，以替代睡眠剝奪或強光照射。這也就意味著，生物鐘療法還沒有進行過大型的隨機安慰劑對照試驗。正因如此，人們對它的真正效果保持懷疑。牛津大學流行病學精神病學教授約翰·戈德斯（John Geddes）說：「雖然人們對這種方法的興趣越來越大。但我認為基於這種方法的許多治療手段還不能常規應用。我們需要更好的證據需要，而且在實施睡眠剝奪等方面依然存在一些實際困難。」

即便如此，人們對於生物鐘療法的興趣還是愈加濃厚。戈德斯說："我們現在對睡眠和晝夜節律系統生物學的了解，為研發新療法帶來了希望。這已經超出了藥物的範疇，對睡眠進行心理治療也可能有助於甚至預防精神疾病。」

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在英國、美國、丹麥和瑞典，精神病學家正在研究將生物鐘療法作為治療抑鬱症的一種方法。維爾說：「到目前為止，許多已經完成的研究規模都很小。我們需要證明這這一療法是確定有效且普適的。」他目前正在倫敦莫茲利醫院計劃一項可行性研究。

到目前為止，已有的研究結果參差不齊。丹麥哥本哈根大學研究抑鬱症非藥物治療方法專家的克勞斯·馬天尼（Klaus Martiny）發表了兩項臨床試驗，來研究睡眠剝奪、晨間亮度與規律睡眠對普通抑鬱症的影響。在第一項研究中，75名患者被給予抗抑鬱藥度洛西汀，並結合生物鐘療法或每日運動。第一周後，生物鐘療法組中有41% 的患者症狀減輕了一半，而運動組中的這一比例只有13%。29周後，62%的生物鐘療法患者症狀完全消退，而運動組的患者只有38%有顯著療效。

在馬天尼的第二項研究中，對抗抑鬱藥物無反應的嚴重抑鬱症住院患者，接受了生物鐘療法，作為他們正在接受的藥物和心理治療的補充。一周後，生物鐘療法組的改善程度明顯高於接受標準療法組，不過在隨後的幾周，對照組的康復程度趕上了前者。

（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23059149/）

目前尚未有人將生物鐘療法與抗抑鬱藥物或鋰鹽療法進行單獨比較判斷療效。但即使這一新興療法只對少數人有效，許多抑鬱症患者還有精神科醫生，依然覺得非藥物療法的想法很有吸引力。

紐約哥倫比亞大學臨床精神病學教授喬納森·斯圖爾特（Jonathan Stewart）表示：「我以將藥物推廣到臨床為生，但一些與藥物無關的事情對我依然相當有吸引力。」斯圖爾特目前正在紐約州精神病學研究所（New York State Psychiatric Institute）進行一項喚醒療法的試驗。

與貝內德蒂不同的是，斯圖爾特讓病人僅僅只熬一夜。他說：「我覺得，不會有多少人同意在醫院裡連住三晚，而且這也需要大量的護理和資源。」相反，他使用了一種叫做睡眠階段提前的方法，即在睡眠剝奪一晚之後的幾天裡，病人入睡和醒來的時間被系統性地提前。到目前為止，斯圖爾特已經用該方案治療了大約20名患者，其中12人表現出了積極反應，大多數是在第一周。

它也可以作為一種預防措施：最近的研究表明，在父母的強制執行下，早睡的青少年患抑鬱症和自殺想法的風險較小。像光療和睡眠剝奪一樣，確切的機制尚不清楚，但研究人員懷疑睡眠時間與自然光-黑暗周期之間更緊密的配合很重要。

（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802254/）

但提前睡眠階段的做法至今未能成為主流。而且，斯圖爾特承認，它並不適合所有人。"對於那些適用的人來說，這是一種奇蹟般的治療方法。但就像百憂解並不能讓每個服用它的人都好起來一樣，這一療法亦然。我的問題是，我並不能預先知道什麼樣的病人能從該療法中獲益。"

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抑鬱症可以發生在任何人身上，但有越來越多的證據表明，基因變異會擾亂晝夜系統，使某些人更容易受到影響。一些時鐘基因變異與患情緒障礙的風險增加息息有關。

（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2574897/）

壓力會使這個問題變得更加複雜。我們對壓力的反應主要是通過皮質醇激素來介導的，而晝夜變換對皮質醇影響巨大。同時，皮質醇本身也直接影響我們晝夜鐘的定時。所以，如果你的生物鐘本身易受環境幹擾，壓力帶來的額外負擔可能足以讓你的系統直接癱瘓。

事實上，當你反覆給小鼠施加有害的刺激，比如電擊，讓它們無法逃脫時，小鼠會出現抑鬱的症狀。這種現象被稱為習得性無助。面對這種持續的壓力，動物最終只能放棄，表現出類似抑鬱症的行為。加州大學聖地牙哥分校的精神病學家大衛·韋爾什（David Welsh）在分析有抑鬱症狀的小鼠大腦時，發現大腦獎勵迴路的兩個關鍵區域的晝夜節律被打亂。而獎勵迴路系統與抑鬱症有很強關聯。

但韋爾什也指出，晝夜系統受到幹擾也會導致類似的抑鬱症狀。當他敲除健康小鼠大腦中主時鐘中的一個關鍵基因後，這些小鼠看起來就像他之前研究的抑鬱症小鼠一樣。韋爾什說："它們不需要習得無助，它們已經很無助了。"

那麼，如果晝夜節律紊亂是抑鬱症的原因之一，我們應該做些什麼來預防它們，而不僅僅是治療它們呢？是否可以通過加強晝夜節律來提高心理承受能力，而不是通過放棄睡眠來補救抑鬱症狀呢？

馬天尼也這麼認為。他目前正在進行一個實驗，測試規律作息是否可以防止抑鬱症住院病人在出院後復發。他說："通常麻煩總是來得猝不及防。一旦他們出院，他們的抑鬱症就會再次惡化。"

彼得是一位來自哥本哈根的45歲護理助理，他從十幾歲開始就與抑鬱症作鬥爭。和安吉麗娜以及其他許多抑鬱症患者一樣，他的第一次發病是在經歷過一段高壓時期之後。在他13歲的時候，一手把他帶大的姐姐離家出走。家裡只剩下一個對他不感興趣的母親，和一個同樣患有嚴重抑鬱症的父親。不久之後，他的父親因癌症去世。這又是一個打擊，而父親一直隱瞞了自己的病，直到去世前一周才告訴家人。

彼得因抑鬱症住院6次，其中包括2017年4月的一整個月。他說：「在某種程度上，住院是一種解脫，」然而他對自己7歲和9歲的兩個兒子受到的影響深感內疚：「我最小的兒子說，我住院的時候，他每天晚上都哭，因為我不在他身邊擁抱他。」

所以，當馬天尼告訴彼得自己在為實驗招募志願者時，彼得欣然同意參加。這種療法被稱為「晝夜節律強化療法」（circadian-reinforcement therapy）。該療法通過鼓勵人們在睡覺、起床、吃飯和鍛鍊時間上保持規律性，並促使人們花更多時間在戶外、接觸陽光，來強化人們的晝夜節律。

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2018年5月，彼得出院了。在出院後的4周裡，他一直戴著一個跟蹤其活動和睡眠的裝置，並定期填寫情緒問卷。如果他的日常活動有任何偏差，他就會接到電話，了解發生了什麼事。

當我見到彼得時，我們拿他曬黑的皮膚開玩笑。顯然，他一直在認真地接受建議。他笑著說 ：「是的，我會去戶外的公園。如果天氣好的話，我會帶孩子們去海灘散步，或者去遊樂場，因為那樣我會曬到太陽，而這也改善了我的心情。」

這些還不是他所做的唯一改變。他現在每天早上6點起床，幫妻子照顧孩子。即使不餓，也會吃早餐。並通常喝酸奶配什錦早餐來均衡營養。他從不午睡，儘量在晚上10點前上床睡覺。如果彼得晚上醒過來，他就練習正念（譯者註：從坐禪、冥想、參悟等發展而來，是一種自我調節和精神訓練的方法）。這是他在醫院習得的一種技巧。

馬天尼在他的電腦上調出彼得的數據。它證實了他的睡眠時間和起床時間越來越早，並顯示他的睡眠質量有所改善，這也反映在他的情緒評分上。在他出院後，他的平均得分為按十分制算僅有6分。但兩周後，他的成績一直保持在8分或9分，有一天，他甚至得了10分。6月初，他回到養老院工作，每周工作35個小時。他說：「有規律的生活對我真的很有幫助。」

到目前為止，馬天尼在實驗中共招募了20名患者，他的目標是120名。因此，現在就斷定會有多少人會像彼得，或者說，他們的心理健康是否會得到維持，還為時過早。即便如此，越來越多的證據表明，良好的睡眠習慣有助於我們的精神健康。

根據2017年9月發表在《柳葉刀精神病學》（Lancet Psychiatry）上的一項研究，這也是迄今為止最大的心理幹預隨機試驗，失眠患者經過10周的認知行為療法來解決他們的睡眠問題。實驗結果是，患者偏執和幻覺的症狀持續減少。在試驗過程中，他們的抑鬱和焦慮症狀也有所改善，噩夢減少，心理健康和日常機能得到改善，抑鬱發作或焦慮障礙的可能性也有所降低。

（www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(17)30328-0/fulltext）

睡眠、規律作息和日光浴。這是一個簡單的公式，很容易讓人覺得理所當然。但試想一下，如果它真的能降低抑鬱症的發生率，幫助人們更快地從抑鬱症中恢復過來，不僅能提高無數人的生活質量，還能為衛生系統節約開銷。

就喚醒療法而言，貝內德蒂提醒說，人們不應該在家中自己嘗試。特別是對於任何有雙相情感障礙的人來說，這有引發轉換為躁狂症的風險。雖然在他的經驗中，這種風險比服用抗抑鬱藥帶來的風險要小。而且，保持一夜清醒也是很困難的，有些患者會暫時重新陷入抑鬱症或進入混合情緒狀態，這可能很危險。貝內德蒂說：「當這種情況發生時，我希望能在他們身邊指導他們。」而自殺往往緊跟在這種混合情緒狀態之後。

在與安吉麗娜的採訪的一周後，我打電話給貝內德蒂詢問她的進展情況。他告訴我，在第三次熬夜後，她的症狀完全緩解，並和丈夫一起回到了西西里島。那一周，他們將迎來結婚50周年紀念日。當我問她，她的丈夫是否有注意到她的症狀有變化時，安吉麗娜表示，她更希望丈夫更能注意到她顏值的變化。

希望。對於大半生都沒有擁有過它的安吉麗娜來說，我想希望的回歸是最珍貴的金婚禮物。

來源：利維坦公眾號