抑鬱障礙的異質性很高，個體化治療對於改善患者轉歸意義重大。然而，指南針對個體化抗抑鬱治療的推薦往往不完整，近年來的新證據也對既往學術觀點（如基於抑鬱症狀嚴重度選擇治療手段）提出了挑戰。
在這一背景下，義大利坎帕尼亞大學Mario Maj教授等圍繞個體化抗抑鬱治療的14個關鍵因素展開了系統的論述，全文發表於10月《世界精神病學》（影響因子 40.595）。
以下簡要介紹症狀種類、臨床亞型、症狀嚴重度及神經認知功能方面的核心內容：
1. 症狀種類
DSM-5與ICD-11的抑鬱診斷條目高度重疊，均包含傳統的九大症狀。回歸分析顯示，DSM-5全部九大症狀均可獨立預測抑鬱診斷，其中前兩個條目（心境、興趣/快感）的陽性預測值最高。ICD-11還納入了「對未來的無望感」，該條目在鑑別抑鬱與非抑鬱人群時的表現優於大約一半的DSM-5條目。
儘管現行診斷標準列出的抑鬱症狀得到了實證研究的支持，但分析顯示，還有一些重要的症狀未被納入，其中焦慮和軀體不適尤其重要。常用抑鬱評定量表（如HAMD、MADRS、BDI、CES-D、QIDS、IDS、SDS）所納入的症狀條目數普遍超過現行抑鬱診斷標準。某些抑鬱症狀可能存在性別差異；例如，憤怒、攻擊、易激惹、冒險行為等更多見於男性。目前已有專門針對男性抑鬱患者的抑鬱自評量表，如男性抑鬱量表（Masculine Depression Scale, MDS）。
與精神分裂症可分為陽性、陰性等症狀維度不同，抑鬱缺乏精神病理學症狀維度。ICD-11將抑鬱症狀分為情感、認知-行為、植物神經三個症狀群，但這一分類僅僅為了便於臨床醫生歸納症狀。另有研究者嘗試對抑鬱症狀進行有效的分類，如將抑鬱症狀分為核心情緒症狀、睡眠症狀及「非典型」症狀（如精神運動性激越/遲滯、自殺觀念、疑病、性慾下降等），但現有研究結果並不一致。
抗抑鬱藥針對核心情感症狀及睡眠症狀的療效通常優於上述非典型症狀。針對具體症狀的部分發現包括：西酞普蘭與去甲替林針對興趣-活動症狀群（如興趣下降、活動減少、猶豫不決、缺乏愉悅感等）的療效無顯著差異；艾司西酞普蘭針對顯著心境及認知症狀的療效優於去甲替林，而針對植物神經症狀的療效不及後者；曲唑酮、米氮平、阿戈美拉汀針對主客觀睡眠指標異常尤其有效；抗抑鬱藥針對HAMD五個核心症狀條目（抑鬱心境、自罪、自殺觀念、精神焦慮、總體軀體症狀）的療效優於認知行為治療等。總體而言，一些證據支持基於症狀種類預測特定抗抑鬱治療手段的療效，但尚處於初級階段。
此外，HAMD最初研發時的目標對象為病情嚴重的住院患者，針對門診患者的適用性存疑；相比於HAMD，自評量表可能更適用於日常臨床工作。鑑於31%的抑鬱患者在一生中曾自殺未遂，自殺症狀應成為抑鬱症狀評估的重要內容。所有抑鬱患者均需要篩查雙相障礙，常用工具包括心境障礙問卷（MDQ）等。
2. 臨床亞型
過去，抑鬱長期被分為內源性/憂鬱型抑鬱和外源性/非憂鬱型抑鬱；前者生物性更強，後者情境性更強且經常發生在人格異常的背景下。上述分類在DSM-III之後基本被廢除，但憂鬱亞型至今仍被保留。
DSM-5就伴憂鬱特徵給出了定義，如失去樂趣或對快樂刺激的反應，以及突出的抑鬱心境、晨重暮輕、早醒、顯著精神運動性激越/遲滯等。DSM-5和ICD-11將憂鬱特徵視為抑鬱標註而非獨立的診斷實體，而臨床觀察似乎也支持這一做法——一些復發性抑鬱患者的多次發作中既有憂鬱型，也有非憂鬱型。
早期研究顯示，憂鬱型抑鬱對心理治療的反應相對較差，對TCA的反應優於SSRI，對電休克治療反應尤其出色。然而除了電休克治療外，其他結論普遍未得到一致確認。全球眾多指南中，也只有澳洲和美國指南給出定性意見，指出生物學幹預對憂鬱型抑鬱可能更有效。總體而言，相比於其厚重的歷史，業界對於現代定義下的憂鬱型抑鬱的治療仍明顯缺乏了解。
伴精神病性特徵同時被DSM-5和ICD-11納入，常與自殺風險升高、軀體疾病死亡率升高、轉歸不佳顯著相關。目前廣泛認為，抗抑鬱藥聯合抗精神病藥針對這一亞型的療效優於單用其中一種。臨床識別抑鬱患者的精神病性症狀非常重要，但此類症狀與抑鬱患者持續性思維反芻或先佔觀念的界線往往不甚明確。
伴混合特徵被DSM-5納入，但DSM-5給出的定義因未納入精神運動性激越、易激惹、隨境轉移等典型症狀而遭到批評；ICD-11則未納入該亞型。此類患者使用抗抑鬱藥時更容易出現激活症狀、輕躁狂及自殺傾向，治療期間須密切監測。有專家組建議，將非典型抗精神病藥作為伴混合特徵抑鬱患者的一線治療。
伴焦慮痛苦同時被DSM-5和ICD-11納入，與自殺觀念更嚴重、功能更差、健康相關生活質量更低、慢性程度更高顯著相關。共病焦慮是抗抑鬱藥（整體及具體藥物）治療反應不佳的預測因素。
伴非典型特徵的概念在上世紀八十年代具有重要地位，目前被DSM-5納入。既往研究顯示，非典型抑鬱對MAOI治療的反應優於TCA，但MAOI目前已很少使用，其療效優於新型抗抑鬱藥的證據缺乏，而新研究未發現非典型特徵可預測或影響CBT或抗抑鬱藥的療效，近年來地位有所下降。ICD-11未納入該亞型。
伴季節性模式中最常見的模式為秋冬起病、春夏緩解，冬季抑鬱的特徵性症狀包括睡眠過多、食慾亢進及對碳水化合物的渴求。光照治療是伴季節性模式抑鬱的有效治療手段；安非他酮XL可有效預防季節性復發，而心理治療及光照治療的證據有限，不足以推薦用於預防復發。
綜上，抑鬱可分為若干個臨床亞型，其中伴精神病性特徵抑鬱的臨床意義最重要，明確需要不同於一般抑鬱的治療；憂鬱型抑鬱仍有臨床意義，但有關不同手段療效差異的證據缺乏一致性；伴混合特徵和焦慮痛苦亞型的意義有待進一步研究；非典型抑鬱的臨床意義已不如從前。
現行指南較少為這些亞型明確推薦一線治療，但也有例外，如推薦精神病性抑鬱患者聯用抗抑鬱藥及抗精神病藥，或使用電休克治療；推薦將生物學幹預作為憂鬱型抑鬱的一線治療；推薦將光照治療作為季節性抑鬱的一線治療。
3. 嚴重度
現行指南指出，抑鬱嚴重度是制定抗抑鬱治療決策時的關鍵考量因素之一。例如，英國NICE指南不推薦針對輕度抑鬱患者使用抗抑鬱藥，但推薦針對中重度抑鬱患者用藥，並配合心理治療。美國APA指南建議，使用心理治療或抗抑鬱藥治療輕中度抑鬱，使用藥物治療（聯用或不聯用心理治療）治療嚴重抑鬱。
DSM-5將抑鬱分為輕、中、重度並給出定義，但對中度抑鬱的描述較模糊。ICD-11也將抑鬱分為輕、中、重度，但定義較DSM-5詳細，如診斷輕度抑鬱要求所有抑鬱症狀均較輕，人際、家庭、社會、職業及其他領域的功能存在一定困難；診斷中度抑鬱要求存在若干較重的症狀或大量相對較輕的症狀，功能存在顯著困難等。儘管如此，ICD-11也存在不足，如當患者的功能損害滿足重度標準但症狀未滿足時，嚴重度較難評定。此外，DSM-5及ICD-11均未將自殺傾向納入嚴重度評定標準中。即便存在種種問題，對於臨床醫生而言，基於診斷標準定義的嚴重度較量表更好用。
臨床研究中，抑鬱嚴重度的評估幾乎完全依賴於症狀量表。以17項HAMD為例，0-7分提示無抑鬱，8-16分提示輕度抑鬱，17-23分提示中度抑鬱，≥24分提示重度抑鬱。然而，將各條目得分加和意味著所有症狀對於抑鬱嚴重度具有同等的重要性，這一點或許並不合理。此外，HAMD等量表在日常工作中可能過於耗時；6項HAMD更簡潔易用，但界值尚未確立；自評量表之間存在顯著的不一致性，指導治療手段的選擇時可能造成問題。
簡言之，雖然指南強調基於抑鬱嚴重度指導治療決策，但關於臨床常規工作中如何評定抑鬱嚴重度，目前並無共識。
既往針對FDA資料庫的兩項分析顯示，針對基線抑鬱最嚴重的患者，活性藥物與安慰劑的療效差異最大，而基線抑鬱較輕者的這一差異幅度較小且無臨床意義。近年來針對患者水平數據的大規模匯總分析顯示，抗抑鬱藥對不同嚴重度的抑鬱患者均有效。然而，鑑於匯總分析所納入的發表及未發表研究在入組時對患者的嚴重度事實上也有一定要求，因此無法確定抗抑鬱藥有效時的抑鬱嚴重度下限。儘管如此，目前可以認為抗抑鬱藥不僅針對嚴重抑鬱患者有效。
另一方面，基線抑鬱嚴重不能預測心理治療轉歸不佳；比較心理治療與抗抑鬱藥療效差異的meta分析中，基線嚴重度也與治療轉歸的差異無關。然而，抑鬱非常嚴重的患者可能未被納入心理治療研究，因此解讀上述結果時應謹慎。
抗抑鬱治療過程中，監測症狀嚴重度的變化有助於爭取更佳的治療轉歸。然而，常規工作中使用哪種評估工具更佳，目前尚不明確。就臨床應用而言，患者自評量表可能更合適。
4. 神經認知功能
認知損害是抑鬱症候群的核心維度之一，在首發及復發抑鬱患者中均可觀察到，與社會心理功能損害及工作能力下降高度相關。神經認知功能包括執行功能、注意/維持注意、學習/記憶、加工速度等維度，執行功能還可進一步細分。
重複性的證據顯示，抑鬱患者的認知損害可呈進行性加重，尤其是學習/記憶維度；這與研究觀察到的抑鬱患者記憶相關腦區（如海馬）體積下降一致，或許也有助於解釋病程後期抗抑鬱藥療效下降的現象。
臨床有必要系統篩查及評估抑鬱患者的神經認知功能，但主客觀評估得到的認知功能缺乏顯著相關性，提示完全依賴患者的自我報告可能不夠。傳統抑鬱評估工具（如PHQ-9及QIDS）較少涉及認知條目，也未能完全覆蓋認知損害在患者日常生活中的表現。建議臨床中專門圍繞認知損害及其影響展開問診，並使用信效度良好的敏感的客觀評估工具，但大部分認知評估工具非常耗時。THINC-集成工具（THINC-it）擁有良好的心理測量學屬性，既可用於篩查，也可用於動態監測變化，還可免費下載至智能設備，且完成僅需大約5-8分鐘。
抑鬱患者的認知損害顯著影響治療計劃的制定。例如，應停用已知可損害認知功能的藥物，包括具有抗膽鹼能效應的抗抑鬱藥（如TCA），具有顯著抗組胺能效應的抗精神病藥，以及苯二氮䓬類藥物。應避免使用娛樂性物質（如大麻）。改善睡眠或有助於改善抑鬱患者的認知功能。治療精神（如酒精誤用）及軀體共病（如糖尿病、肥胖）應作為認知儲備的優先事項。
專門將抑鬱患者認知功能作為靶點的治療手段尚未得到充分評估。認知矯正可改善抑鬱患者的注意功能，但針對其他認知域的益處有待探討。有氧運動可改善年齡相關認知衰退，但針對抑鬱患者的認知獲益仍停留在假說階段。神經刺激（如rTMS）有望獨立於心境症狀改善特定認知域。
抗抑鬱藥伏硫西汀及度洛西汀或可直接、獨立改善認知功能。研究顯示，伏硫西汀可改善執行功能、注意、學習/記憶、加工速度，度洛西汀對學習/記憶功能有益。神經興奮劑、抗炎藥，可能也包括氯胺酮，有望改善特定患者的認知功能。一些新技術，如生態瞬時評估，可提供有關個體在不同環境下即時認知表現的更準確的信息，進而有助於抑鬱患者神經認知功能的評估。
（未完待續）
文獻索引：Maj M, Stein DJ, Parker G, Zimmerman M, Fava GA, De Hert M, Demyttenaere K, McIntyre RS, Widiger T, Wittchen HU. The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at personalization of management. World Psychiatry. 2020 Oct;19(3):269-293. doi: 10.1002/wps.20771. PMID: 32931110; PMCID: PMC7491646.