我們經常說，西域都護府的設置，標誌著新疆地區正式隸屬於漢朝政府，成為我們統一的多民族國家不可分割的一個重要組成部分。那麼，西域都護府是怎樣設置的？它的設置又有什麼重要意義呢？要回答這個問題，還得從漢武帝對匈奴的戰爭說起。為了打敗匈奴，解除來自北方的威脅，漢武帝制定了「斷匈奴右臂」的著名戰略，即兩次派張騫出使西域，聯絡大月氏、烏孫等，結成抗擊匈奴的聯盟，同時派兵主動出擊匈奴。經過20餘年的戰爭，漢軍不但收復了河套以南地區，佔據了河西走廊，而且將匈奴勢力趕出漠南。
至公元前2世紀末，雙方便在西域展開了激烈的爭奪。為了取得戰爭的勝利統一西域，漢朝政府的具體措施是:嫁公主給烏孫王，增強與烏孫的聯繫，同時出兵攻打作為匈奴耳目的樓蘭和車師。並以此為立足點，切斷匈奴與天山以南各城郭諸國的聯繫，最後消滅匈奴在西域的勢力。公元前108年，因劫殺漢朝使節，漢武帝首先遣趙破奴和王恢俘虜了樓蘭王，使之臣屬於漢朝。公元前90年，漢軍在樓蘭、危須、尉犁等地軍隊的配合下，又大敗車師，從而大大動搖了匈奴貴族在西域的統治。但由於車師地處戰略要地，匈奴絕不會輕易放棄，所以到昭帝末年，匈奴又遣4000騎兵電田車師，並脅迫車師與其一起進攻烏孫。
公元前72年，應烏孫王與解憂公主的請求，漢宣帝遣五將軍率15萬軍隊與烏孫聯合，東西夾擊匈奴，取得重大勝利。翌年冬天，匈奴單于親率大兵進攻鳥孫，進行報復，恰逢天降大雪，人民性畜多半凍死，「還者不能什一」。受盡匈奴奴隸主貴族奴役的各族人民乘機紛紛起來進行反抗。於是「丁零乘弱攻其北，烏桓入其東，烏孫擊其西」，大敗匈奴，推翻了匈奴奴隸主貴族在各地的統治。至此，匈奴勢力也基本上被趕出了天山以南地區。所以，漢朝於公元前68年「遣衛司馬使護部善以西數國」，首先在南路設置行政管理機構。公元前60年，匈奴統治集團發生分裂。右賢王在老單于的閼氏（音煙支）的支持和幫助下，算奪了單于位。
日逐王先賢撣因與新單于爭奪權位而處境危機。在這種情況下，他毅然率眾歸屬漢朝。漢宣帝令鄭吉率龜茲、渠犁兵5萬人去迎接先賢撣，封他為歸德侯，任命鄭吉為西域都護。這樣，新疆地區，包括巴爾喀什湖以東以南廣大地區，就正式列入了漢朝版圖。《漢書鄭吉傳》在談到西域都護設立時說:「漢之號令班西域矣，始自張騫而成於鄭吉」。這是對漢朝統一西域的鬥爭以及統一西域之後狀況的很好概括。西域都護，是漢朝中央政府派駐西域的最高軍政長官，他的辦事機構稱西域都護府，治烏壘城（今輪臺縣東之策大雅）。西域都護的助手為副校尉，職權僅次於都護，所以又稱副都護。
西域都護府內處理日常事務的官吏有丞、司馬、侯、千長等除西域都護及其屬官外，漢朝派駐西域的官吏還有伊循都尉和成己校尉。伊循都尉是漢朝在伊循地區統領駐軍和管理電田的官吏。戊己校尉，駐交河城。主管屯田事務，協助都護安輯諸國，維護地方治安。西域都護府自設置之日起，便代表漢朝中央政府行使主權，有效地管轄著西域廣大地區。它的主要職責是:1.代表漢朝中央政府冊封、任命和獎懲西域各級地方官吏。漢朝統一西域後，各級地方官員仍由原各族統治者擔任，但必須接受中央政府的冊封和任命方算有效。據史書記載:西漢時期，西域各地「自譯長、城長、君、監、吏、大祿、百長、千長、都尉、且渠、當戶、將、相至候、王皆佩漢印綬，凡三百七十六人」。
這些都是由西域都護報請漢朝中央政府批准後，加以任命的。2.防止匈奴貴族的襲擾，穩定社會秩序。西域都護經常「加銜」為騎都尉，而成為漢朝中央政府派遣到西域的最高軍事長官。他不僅掌握著在西域的電田成兵，而且有權指揮和調動西域各地的軍隊。公元前36年，西域都護甘延壽和副校尉陳湯就徵調西域15處兵馬，打敗了匈奴致支單于，從而穩定了西域的局勢。對於西域地區出現的問題，西域都護可一面向中央政府匯報，一面進行處理。鄭吉處理烏孫內部爭端的事例就說明了這一點。3.組織生產，保護和管理電田。電田，不僅是一項經濟措施，而且是漢朝在西域的一項政治和軍事措施。
而保護和管理電田，組織生產，又是西域都護府的重要職責之一。西域都護府設置以後，漢朝不僅在車師前部設戊己校尉，負責管理屯田事務，而且在各地也置有屯田官。這些官吏都是在西域都護的統轄下進行工作的。4.保障絲綢之路暢通，促進內地與西域及中西方之間的經濟、文化交流。西漢時期，絲綢之路西出玉門關後，沿塔克拉瑪幹大沙漠分為南北ニ道。西域都護府設置以後，又開闢了從龜茲翻越天山通向烏孫赤谷城的道路。為了保障絲綢之路暢通，西域都護府在各條道路上都築有城全和烽火臺，派駐成兵，一面執行軍事任務，一面兼管交通。對於來往的中外商人，他們都予以保護，並負責供應食宿。
這些措施使中外商人得以順利地將內地生產的精美絲絹運到西域，並通過西域遠銷西方各國。綜上所述便可知道，在2000多年前，新疆地區包括巴爾喀什湖以東以南廣大地區就已歸屬於漢朝版圖。西域都護府對該地區進行著有效的管轄，並在維護西域與內地的統一，促進邊疆地區社會經濟發展和中西經濟文化交流等方面，起有重要作用。西域都護府的設置，標誌著歷史上稱為西域的新疆地區已成為我們偉大的統一的多民族國家不可分割的一個組成部分。所以，它不僅是新疆歷史上的一件大事，而且也是我們統一的多民族國家的形成和發展史上的一件大事。