說起
Biginelli反應，不少人或許還很陌生。這是一種多組分一鍋合成二氫嘧啶酮的經典方法，1893年由義大利化學家Pietro Biginelli發現並以之命名。彼時Pietro Biginelli先生還在德國化學家Hugo Schiff實驗室工作，他將乙醯乙酸乙酯、水楊醛與尿素混合，並加入催化劑負載量的HCl，三種組分在EtOH中回流並發生縮合，從而得到相應的氮雜環產物。人們還可通過改變三種組分的取代基獲取多種不同結構
3,4-二氫嘧啶-2-酮（DHPM）。不過，在19與20世紀之交，人們已對尿素參與的縮合過程司空見慣，該反應並未引起足夠的重視。直至20世紀90年代，人們逐步發現DHPM結構具有調節鈣釋放通道，抑制α1a-腎上腺素受體、有絲分裂及B肝病毒等多重藥物活性，Biginelli反應才重新進入人們的視野。
Biginelli反應（圖片來源：參考資料[1]）
DHPM還是合成官能化嘧啶的重要前體，反應從DHPM出發，一般需經歷氮雜環脫氫形成嘧啶酮、酮-烯醇互變異構得到2-羥基嘧啶、羥基活化並進一步與其他親核試劑偶聯等過程。
酮-烯醇互變異構在雜環化合物的研究中頗為常見，相關分子通常具有內醯胺的酮式結構，轉化為烯醇式的能壘很小，兩者在體系中存在動態平衡。不僅是嘧啶酮，許多自然界的生物活性分子（如DNA、RNA中的核苷酸）與市售的藥物分子中均具有類似的內醯胺結構，對相關分子作進一步結構修飾也便成為有機合成及藥物研發領域密切關注的研究內容。
內醯胺的酮-烯醇互變異構（圖片來源：參考資料[4]）
部分包含內醯胺結構的生物活性分子（圖片來源：參考資料[4]）
這類分子互變異構後同樣可得到羥基芳香雜環結構，羥基活化後與氮親核試劑偶聯則形成氨基芳香雜環化合物。研究表明，相關結構的分子具有許多獨特的生理及藥物活性，以4-氨基喹唑啉為例，目前美國FDA批准的三種用於治療非小細胞肺癌的藥物吉非替尼（Gefitnib (Iressa)）、厄洛替尼（Erlotinib (Tarceva)）與拉帕替尼（Lapatinib (Tykerb)）中均包含這種結構。
部分包含4-氨基喹唑啉結構的藥物分子（圖片來源：參考資料[5]）
與氮親核試劑偶聯的胺化過程涉及傳統的親核芳香取代（SNAr）反應，除此之外，過渡金屬催化的C-N鍵偶聯（如Cu催化的Ullmann偶聯、Pd催化的Buchwald-Hartwig胺化）也是行之有效的手段。無論哪種方式，其間均需要將雜環的羥基滷化或磺醯化，再進行後續反應。早期人們常藉助SOCl2、POCl3、PCl5等氯化試劑完成以上過程，這類試劑的酸性較強，加上反應有時還要高溫加熱，反應條件十分苛刻，不僅在操作時需格外小心，底物中很多敏感的官能團也無法兼容，其間也免不了保護基修飾/消除等繁瑣的步驟。
傳統環內醯胺、環脲胺化涉及的反應（圖片來源：參考資料[6]）
不過，這一問題目前已得到了有效的解決，今天我們就為大家介紹一下能將
環內醯胺、環脲等可發生酮-烯醇互變異構的氮雜環底物高效
胺化的方法，反應僅需使用
PV縮合劑，便可以在溫和的條件下
一鍋完成以往需要多步方能實現的過程。
鏻鎓類縮合劑最早在羧酸（R1COOH）與胺（R2R3NH）縮合構建醯胺（R1CONHR2R3）的反應中得到應用。
法國南錫第一大學（Université Nancy I）的
Bertrand Castro教授團隊自上世紀70年代初期設計了一系列不同結構的鏻鎓鹽用於多肽的偶聯縮合。下圖中的
BOP是
第一代縮合劑中發展的首個鏻鎓類縮合劑，其中一個苯駢三氮唑氧基、三組二甲氨基與PV中心鍵連，由此形成鏻鎓陽離子結構。無論是溶液還是固相體系，BOP用於合成多肽均具有不俗的表現，但硬傷在於反應後會產生強致癌物質六甲基磷醯三胺（HMPA）。為了解決這一問題，他們又將三組二甲氨基換作四氫吡咯（
PyBOP）。PyBOP同樣具有良好的反應活性，與此同時毒性也大大降低。
鏻鎓類縮合劑（圖片來源：參考資料[6]）
考慮到BOP、PyBOP中苯駢三氮唑氧基分子量較大，用於縮合反應時原子經濟性仍有待提高，Bertrand Castro教授團隊又發展了
第二代縮合劑，其中苯駢三氮唑氧基換作Br，便得到
BroP、PyBroP。這兩種試劑的原子經濟性顯著改善，並且反應活性更高，空間位阻較大的胺基酸也可順利參與縮合反應。隨後，他們又設計了吡啶駢三氮唑氧基取代的鏻鎓鹽（
PyAOP），其活性同樣高於BOP與PyBOP，但製備成本大大提高。
上文我們提到了
DHPM，鏻鎓類縮合劑可一步實現環內醯胺及環脲的胺化便是從這一類底物開始發現的。DHPM與2位官能化的嘧啶結構均具有獨特的生物活性，如果將DHPM進行一系列官能化修飾後再轉化為嘧啶，便可以高效構建兩類化合物庫，為藥物篩選提供有利的保障。
2005年，
美國強生製藥研發中心（Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development）的
Fu-An Kang博士團隊在嘗試將2-嘧啶酮轉化為2-氨基嘧啶時，分析前者是一種可發生酮-烯醇互變異構的貧電子雜環，異構化形成的2-羥基嘧啶C-O鍵具備有一定的活性，但不足以直接通過SNAr途徑實現其親核胺化，還需引入合適的活化試劑促進其與胺縮合。2-羥基嘧啶中OH的酸性與羧酸的相當，他們便想到使用構建醯胺的縮合劑來完成以上過程。能實現羧酸與胺偶聯的縮合劑還包括碳二亞胺類縮合劑（如DCC、EDC）、胍及脲陽離子類縮合劑（如HATU、HBTU）等，但唯有
PyBOP、PyBroP鏻鎓類縮合劑才能促使2-嘧啶酮與胺高效偶聯。反應以Et3N作為鹼，室溫下便可一鍋得到目標產物。
鏻鎓類縮合劑參與2-嘧啶酮與胺的C-N鍵偶聯（圖片來源：參考資料[4]）
無獨有偶，
美國惠氏研究中心（Wyeth Research）的
Zhao-Kui Wan博士團隊同年以
BOP作為縮合劑，DIPEA作為鹼，室溫下一步實現了生物分子肌苷與脫氧肌苷的胺化。
鏻鎓類縮合劑參與肌苷與脫氧肌苷的胺化（圖片來源：參考資料[8]）
隨後，他們又將底物進一步拓展至環內醯胺及環脲，甚至是五元環的噁二唑酮。
鏻鎓類縮合劑參與環內醯胺及環脲的胺化（圖片來源：參考資料[9]）
鏻鎓類縮合劑參與噁二唑酮的胺化（圖片來源：參考資料[10]）
無論是第一代還是第二代鏻鎓類縮合劑，底物均首先在鹼的作用下發生酮-烯醇互變異構，隨後其對鏻鎓鹽的PV中心親核取代形成高活性的雜環鏻鎓中間體，氮親核試劑進一步對該物種親核芳香取代得到最終產物。對於親核活性較弱或位阻較大的胺，使用第一代縮合劑（BOP、PyBOP）還會形成苯駢三氮唑氧基雜環中間體。
PyBroP參與胺化反應的機理（圖片來源：參考資料[4]）
BOP參與胺化反應的機理（圖片來源：參考資料[6]）
接下來介紹的這種試劑不屬於鏻鎓類縮合劑，不過同樣可以一步實現環內醯胺的胺化。2011年，
浙江工業大學的
胡信全教授團隊以六氯環三磷腈（
HCCP）作為縮合劑，DIPEA作為鹼，完成了喹唑啉酮的直接胺化。其作用機制與上述鏻鎓類縮合劑類似，作者認為，HCCP的其中一個P-Cl鍵可與4-羥基喹唑啉的羥基作用，縮合後形成下圖所示的雜環PV中間體，從而達到羥基活化的目的。HCCP作為合成阻燃劑、耐高溫材料的中間體廉價易得，相比鏻鎓類縮合劑製備成本更低，但底物適用範圍相對有限。
HCCP參與喹唑啉酮的胺化（圖片來源：參考資料[5]）
HCCP參與喹唑啉酮胺化過程中形成的活性中間體（圖片來源：參考資料[5]）
當然，以上PV縮合劑不局限於環內醯胺、環脲等底物與胺的C-N鍵偶聯，還可用於C-C鍵、C-O鍵、C-O鍵的構建。相信隨著研究的不斷深入，這類試劑還將在其他偶聯反應中大有作為。
參考資料：
[1] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis [M]: Elsevier,
2005[2] Pietro Biginelli: The Man Behind the Reaction. Retrieved from https://www.chemistryviews.org/details/ezine/1315733/Pietro_Biginelli_The_Man_Behind_the_Reaction.html[3] C. Oliver Kappe, 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Tetrahedron
1993, 49, 6937.[4] Fu-An Kang et al., Phosphonium Coupling in the Direct Bond Formations of Tautomerizable Heterocycles via C–OH Bond Activation. Eur. J. Org. Chem.
2009, 461.[5] Zhenlu Shen et al., An Efficient HCCP-mediated Direct Amination of Quinazolin-4(3H)-ones. Tetrahedron
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2010, 8, 1143.[7] Fu-An Kang et al., Efficient Conversion of Biginelli 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one to Pyrimidines via PyBroP-Mediated Coupling. J. Org. Chem.
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