拯救「小胖威利」

2020-12-25 科學網
拯救「小胖威利」
腸道菌群是兒童遺傳性肥胖治療靶點

 

有這樣一群「忘了什麼是飽的天使」——「小胖威利」患兒，由於先天染色體缺陷，他們從幼年時期開始會出現嚴重的「暴食症」，飢餓感難以滿足，體重持續增加，發展成為重度肥胖，會出現呼吸睡眠暫停、血糖過高及心臟病等併發症問題，甚至最終危及生命。但小胖威利症候群患兒的肥胖發生機制依然不清楚。

近日，《細胞》和《柳葉刀》聯合支持的EBioMedicine在線發表研究論文稱，發現腸道菌群失調在小胖威利症候群的發生、發展中具有關鍵推動作用，通過營養治療改變菌群可以有效控制患兒食慾、降低體重，改善他們的整體健康狀況。

該項研究由上海交通大學教授趙立平、廣東省婦幼保健院主任醫師尹愛華和中國科學院武漢物理與數學研究所教授唐惠儒共同領導，中、美、英、德、法等12家機構的40名研究者合作完成，對改善遺傳性肥胖患兒的生活質量，乃至控制全球肥胖症的流行均具有重要意義。

作為一種染色體缺陷導致的遺傳性肥胖症，小胖威利症候群發病率約為萬分之一，屬於高發的遺傳缺陷。當前臨床上控制患者體重的方式主要包括使用抑制食慾的藥物、腸胃道手術或者長期低卡路裡膳食。但抑制食慾的藥物對「小胖威利」患兒的效果不顯著，腸胃道手術又存在較高風險，「小胖威利」主要是腦丘體控制不了食慾，採用手術縮小胃不能解決根本問題。如何有效幫助患兒控制體重一直是一項世界性難題。

為此，趙立平科研團隊展開了系列研究，在廣東省婦幼保健院進行的臨床實驗中，為參加住院營養幹預的「小胖威利」患兒和單純性肥胖兒童提供了以全糧、中醫藥食同源食品和益生元為核心的膳食。

經過12周的營養幹預後，在沒有外加鍛鍊的情況下，「小胖威利」患兒與單純性肥胖患兒一樣，飢餓感明顯緩解，暴食症得到較好控制，體重顯著下降，血糖、血脂、血壓等各種代謝指標都得到顯著改善。暴食症緩解以後，「小胖」們可以在家長的幫助下繼續在家堅持幹預。其中，表現最突出的實驗志願者，經過430天的營養治療，體重由140公斤下降至73公斤，並能長期維持在一定範圍內。

在體重下降和代謝改善的同時，患兒全身性的慢性炎症逐漸減輕，血液中細菌產生的能引發炎症的毒素也在減少。這些跡象表明，以腸道菌群為靶點的膳食幹預新方法能有效降低患兒的體重，並且菌群的變化可能與疾病改善有關係。

該團隊通過高通量二代測序發現，「小胖威利」患兒與單純性肥胖兒童具有類似的菌群結構失調特徵。經過膳食幹預後，「小胖威利」的菌群結構產生了積極的變化，主要表現為雙歧桿菌等有益菌升高，能引發炎症的病菌以及能將食物中的脂肪和蛋白質成分轉變成加劇心血管疾病風險的毒素的細菌量均有減少。

研究者把實驗志願者受幹預前的腸道菌群轉移到無菌小鼠腸道裡後，誘發了小鼠腸道炎症和脂肪細胞肥大；而志願者幹預後的菌群就沒有了這種能力。這些實驗結果表明，膳食引發的腸道菌群結構的變化不僅能有效改善單純性肥胖兒童的健康狀況，還將為「小胖威利」患兒帶來福音。

在論文中，趙立平與合作者直接從元基因組測序的大量短序列拼接出100多個優勢腸道細菌的高質量的基因組草圖，從而可以在菌株水平研究這些細菌與肥胖的關係。研究者把單個細菌基因組的豐度變化與志願者尿液代謝物的變化進行關聯，找到了能夠產生與肥胖相關的毒素的細菌，例如，有14個細菌基因組裡有能產生三甲基胺的基因，可以把食物中的脂肪轉變成引發心腦血管損傷的毒素。這些產毒素的細菌有可能成為控制肥胖的新靶標。

更重要的是，該研究發現，人體腸道菌群不是單個細菌的雜亂堆積，而可能與「熱帶雨林」這樣的宏觀生態系統一樣，遵循著共同的生態互作規律。研究者通過一種叫作「豐度共變化網絡分析」的方法，發現腸道優勢細菌的基因組可以分成類似熱帶雨林裡功能集團的類群，他們稱其為「基因組互作群」。並且發現有一部分基因互作群的豐度越高，症狀越輕；而另一部分基因互作群的豐度越高，症狀越重。這種系統網絡分析方法，把浩若繁星的腸道菌群分成十數種結構清晰的功能集團，為深入研究菌群和健康的關係提供了新的理論框架。

趙立平團隊針對「小胖威利」的研究表明，菌群結構失調在遺傳因素導致的肥胖中可能會對症狀發展起到推動作用，而通過膳食幹預、營養改變菌群，將會有效減輕症狀，改善患者的健康狀況。該項研究的發表，對於在腸道菌群中找到新的藥物和營養幹預肥胖的靶標，改善遺傳性肥胖患兒的生活質量，乃至控制全球肥胖症的流行都具有重要借鑑意義。（來源：中國科學報 黃辛）

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