什麼是卡介苗?對人體有什麼功效?如何影響機體免疫功能?為何被提出用於新冠肺炎的預防?卡介苗與COVID-19的研究進展到何種程度?若有支持性證據,其應用於COVID-19還存在哪些問題?接下來我們將結合4月29日發表於《自然綜述:泌尿學》的評論性文章1和4月30日發表於《柳葉刀》通訊欄目的文章2對上述問題進行解答。
卡介苗(BacillusCalmette–Guérin,BCG)是一種牛型分歧桿菌減毒疫苗,由法國細菌學家AlbertCalmette和CamilleGuérin於20世紀初發明,首次接種到人體是在1921年。如今已成為新生兒接種最廣泛的疫苗。BCG主要用於預防結核性腦膜炎和播散性肺結核病,在膀胱癌患者的輔助免疫治療中也經常用到。
除了防範結核病引起的嚴重疾病外,人們驚奇的發現兒童接種BCG後可防範多種異源性感染—與肺結核病無關的感染。一方面,BCG的免疫調節作用可以預防呼吸道感染,比如在幾內亞比索共和國,BCG使新生兒的死亡率降低了38%,其中主要的一個原因是肺炎和敗血症導致的死亡數大幅減少;在南非,BCG使青少年的呼吸道感染率下降了73%。
另一方面,BCG能降低感染其他病毒的機率和疾病嚴重程度。比如在荷蘭志願者中接種BCG可避免黃熱病毒引起的病毒血症;小鼠試驗表明BCG可顯著性的減輕門戈病毒(一種腦心肌炎病毒)感染的嚴重性。在此,不禁要問,BCG作為一種特異性的疫苗為何發揮如此多的作用?
人們早已對BCG的異源防護機制進行了研究。首先,其他病毒抗原若與BCG抗原分子結構相似,則接種BCG後,機體可產生同時識別BCG和其他病原體的記憶B細胞和T細胞群。不過這種機制不太可能解釋BCG對多種病毒都有作用。其次,BCG可引起不依賴抗原的「旁觀」B細胞和T細胞的激活,這一機制被稱為異源免疫。
最後,BCG可促使先天免疫細胞長期活化和再編程,人們稱該過程為「訓練免疫」。訓練免疫通過感染或免疫接種部位單核細胞的表觀遺傳重編程進行的,使單核細胞對新刺激的應答能力發生改變,並在重新激活時產生愈來愈強的免疫反應。比如,接種過BCG的成人單核細胞在應答病原體感染時,與單核細胞激活相關的多種細胞表面標誌物和細胞因子(IL-1β,IL-6,IFNγ和TNF等)的表達都會增加,而且這種保護涉及多種生物體,包括細菌-金黃色葡萄球菌,真菌-白色念珠菌和病毒-黃熱病病毒。
可見,BCG在呼吸系統和其他病毒感染(黃熱病毒和門戈病毒與新冠病毒一樣都屬於RNA病毒)以及人體免疫強化中發揮重要作用。因此,一些不嚴謹,證據不足,尚需審議的研究和非專業性新聞就指出可用BCG來預防新冠病毒引起的嚴重疾病。
比如,3月28日,在預印本平臺medRxiv發布的未經同行審議的一項研究為BCG預防COVID-19提供了一些支持,論文作者發現,世界上部分未普及BCG接種政策的國家(如義大利和美國)COVID-19相關的死亡率要高於長期普及BCG接種政策的國家(如韓國和日本)。
除此文外,探索BCG與COVID-19之間關係的研究報導越來越多,然而得出結論都是推定性質的,並沒有充分考慮除BCG接種外的個體或其他因素。目前在美國臨床試驗資料庫平臺(ClinicalTrials.gov)註冊的相關研究已有7項,其中4項正在招募試驗者,包括一些高危人群,比如醫護人員接種BCG能否避免感染COVID-19。
即使上述試驗顯示出BCG接種能預防COVID-19,仍然還會有很多問題需要解決。首先,BCG接種形成的異源免疫能持續多久?既往研究表明受BCG訓練的單核細胞分泌細胞因子的能力會慢慢變弱,那麼對COVID-19能保持長久有效的免疫作用嗎?其次,疫苗接種的最佳時間是什麼時候?
一項關於BCG對兒童急性呼吸道感染的研究表明,早期(9個月前)接種對人體好處較大。因此,BCG接種年齡對COVID-19的影響也不清楚。再次,BCG誘導的免疫過度會不會加劇部分重症人群的COVID-19。最後,BCG已經供不應求,濫用還可能會危及膀胱癌患者以及結核病高風險區兒童的用藥。
接種BCG預防COVID-19的研究仍在進行,無論這些努力的結果如何,BCG疫苗一直引人關注。100多年來,它不斷激發科學研究,讓我們對免疫機制有了新的認識。如果BCG或其他訓練免疫誘導劑,能在特定疾病疫苗開發前提供非特異性保護,這也將是人們應對COVID-19和未來其他大流行的一個重要手段。
參考文獻:
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