上海交大生命科學技術學院科研團隊在DNA硫修飾領域取得新進展

近日，生物化學與分子生物學領域權威期刊《Nucleic Acids Research》發表了上海交通大學生命科學技術學院、微生物代謝國家重點實驗室鄧子新團隊賀新義研究員和趙一雷教授在DNA硫修飾領域聯合領銜，與復旦大學甘建華研究員課題組共同合作的最新研究成果——「DNA backbone interactions impact the sequence specificity of DNA sulfur-binding domains: revelations from structural analyses」，上海交通大學博士研究生於昊為第一作者，賀新義研究員和趙一雷教授為共同通訊作者。

前期研究揭示，DNA硫修飾是細菌和古菌中普遍存在的一種新型DNA表觀遺傳修飾，它的本質是DNA磷酸骨架上「氧-硫」替換。作為最基礎的遺傳物質，DNA上任何細微的結構改變都會對細胞生理代謝產生全局性的影響，比如DNA甲基化修飾與基因表達、細胞分化、癌症發生等息息相關。這些特定修飾DNA的識別蛋白被稱為「Reader」。 最新的這項研究正是一大類DNA硫修飾 「Reader」的首次發現，它們編碼了一個保守的硫原子識別結構域（SBD）。然而，來源於始旋鏈黴菌（Streptomyces pristinaespiralis）的SBDSpr能識別三種天然硫修飾核心序列（GGCC、GATC、GAAC），且結合力依次下降，而來自於天藍色鏈黴菌的SBDSco研究只能識別GGCC序列。為了解釋以上問題，該小組成功解析SBDSpr與三種硫修飾核心序列的複合體晶體結構，闡明了與不同序列結合力差異的分子機制。在比較SBDSpr及SBDSco蛋白與共同的底物GGCC的複合物結構時意外發現：硫配位腔體附近的無規則捲曲結構與DNA磷酸骨架的靜電作用在SBD蛋白底物寬泛性中起重要作用，當將SBDSco中的無規捲曲中的關鍵位點由負電荷氨替換為正電荷時，突變蛋白可以識別更多的DNA硫修飾核心序列（下圖），這是通過改變蛋白與DNA骨架相互作用來改變其DNA序列選擇性的首次報導，對深入了解DNA硫修飾在不同微生物及其個體之間巨大差異或異質性的分子機制，拓展識別位點的特異性等具有重要意義。

SBDSco中與DNA骨架的靜電作用從相互排斥改變為相互吸引之後，突變的蛋白獲得了對另外幾種DNA硫修飾序列的識別

賀新義研究員長期從事DNA硫修飾及硫修飾依賴型核酸酶的研究。該論文是繼他們連續報導首例硫修飾依賴型核酸酶ScoMcrA（PLoS Genetics，2010），揭示了硫原子識別機制（Nature Communications，2018）、SBD同源蛋白SprMcrA的活性研究及改造（Molecular Microbiology，2018）等成果後取得的又一系統性研究進展。研究工作獲得了國家自然科學基金和上海市「超級博士後」激勵計劃的資助。

論文連結：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa574/5867426?guestAccessKey=053eb916-58d2-49c2-9f45-bfa873c2e28c