孟魯司特鈉被 FDA 黑框警告,真就不能再用了嗎?

2020-12-19 騰訊網

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孟魯司特是治療哮喘、過敏性鼻炎的常用藥物。但是 2020 年 3 月 4 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布黑框警告：孟魯司特鈉可誘發嚴重神經精神不良事件，建議限制其用於過敏性鼻炎的治療（圖 1）。

圖 1 FDA 官網截圖

FDA 根據可用的信息，重新評估了使用孟魯司特的風險與獲益。孟魯司特產品說明書上已有描述精神方面的不良反應，包括自殺念頭與自殺行為。但很多專業醫務人員、患者及護理人員並不知曉此風險。所以 FDA 根據外部專家審議意見，為了強調此不良風險，決定發出「黑框警告」。

孟魯司特的適應證

孟魯司特在哮喘中的地位

孟魯司特屬於白三烯受體拮抗劑（LTRA），根據 GINA 2019，主要用於 2～4 級哮喘患者的「其他可選控制治療」（圖 2）。

圖 2 GINA 2019 哮喘階梯治療方案（成人及 12 歲以上青少年）

解釋一下什麼叫控制藥物、緩解藥物與附加藥物：

控制藥物（Control medications）: 用於減少氣道炎症，控制症狀，減少未來風險（如急性加重與肺功能下降）。

緩解藥物（Reliever medications）：又稱急救藥物，用於所有哮喘患者出現症狀突破的按需緩解治療，包括哮喘惡化或急性加重期間。減少或停用緩解藥物是哮喘控制的重要目標，也是衡量哮喘治療成功的標誌。

附加藥物：用於嚴重哮喘，經高劑量控制藥物治療（通常是 ICS-LABA）優化治療，並治療可變的危險因素，症狀持續或/和仍有急性加重。

孟魯司特在哮喘治療中的地位不高，屬於「其它可選控制藥物」。哮喘的控制藥物主要還是 ICS/LABA。

吸入激素（ICS）作用於影響哮喘的多個炎症通路而發揮作用，但是對半胱氨醯白三烯的作用很小，這可部分解釋為何部分哮喘患者經長期 ICS 治療後炎症控制不佳，症狀仍有持續，而白三烯受體拮抗劑--孟魯司特選擇性地與半胱氨酸白三烯 CysLT1 受體結合，通過競爭性阻斷半胱氨醯白三烯的生物活性而發揮作用。

2003 年 Thorax 有個隨機雙盲、並行非優越性的多中心研究，為期 16 周，n = 1192，用於比較孟魯司特聯合布地奈德與單用雙倍劑量布地奈德（1600 μg/天）治療成人哮喘的效果。兩組對晨起峰流速（AM PEF）改善同樣有效（33.5 vs 30.1 l/min）。治療 3 天后，聯合組與單藥組 AM PEF 較基線明顯更高（20.1 vs 9.6 l/min，p

作者的結論是：對於單獨使用 ICS 控制不佳仍有症狀的成人患者，ICS 聯合孟魯司特與雙倍劑量 ICS 比較同樣有效且耐受性良好。

本實驗研究對象是使用高劑量 ICS 仍不能控制的成人哮喘患者，作者的研究發現聯合孟魯司特可減少 ICS 的用量，與單獨高劑量 ICS 療效相似。哮喘患者如高劑量 ICS 仍不能控制症狀，再增加 ICS 劑量非但不增加療效，反而有可能增加藥物不良反應風險，如呼吸道感染等，聯合孟魯司特雖未能錦上添花，但能降低 ICS 劑量，為治療留下一些迴旋餘地（增加 ICS 劑量），可減少 ICS 的不良反應風險。

是藥三分毒，如何權衡利弊

何為「黑框警告」？是 FDA 針對某一藥物發出的「警報」，向醫生強調說明某藥潛在的嚴重不良反應，並限制其使用。

「黑框警告」的目的是嚴格適應徵，儘可能減少使用以避免藥物的嚴重不良反應事件。

比如莫西沙星也有黑框警告，主要是肌腱炎、跟腱斷裂、外周與中樞神經系統不良反應：

有趣的是藥物黑框警告也可撤銷。原先 ICS+LABA 也有黑框警告，主要是考慮 LABA 可能導致嚴重的心血管不良反應。於是 FDA 發出強制性臨床試驗，要求進行上市後臨床驗證，4 家主要大廠商參與其中，根據上市再驗證的大樣本數據，證實了其安全性，2017 年 12 月 FDA 刪除了 ICS+LABA 的黑框警告。

黑框警告就是禁用嗎？顯然不是，是要求更加嚴格適應症，適當限制其使用，權衡利弊，儘可能選用其它代替藥物，以最大程度減少其嚴重的藥物嚴重不良風險。

過敏性鼻炎需要防治結合，避免接觸過敏原，一線治療藥物是鼻用糖皮質激素，其它可選擇的藥物有口服抗組胺藥、肥大細胞膜穩定劑、減充血劑等，FDA 建議嚴格限制使用孟魯司特。

而對於哮喘，我們應該認真治療 GINA 及國內外指南，充分理解掌握其核心內容並靈活運用，對每一個患者制定個體化的治療方案，避免一知半解生搬硬套，要與時俱進知識更新。根據 GINA 2019 哮喘階梯治療方案（圖 2），首選控制藥物與緩解藥物是 ICS/福莫特羅，孟魯司特僅作為部分 2～4 級哮喘的替代性控制藥物，規範用藥方案，儘量避免不合理使用孟魯司特。

小結

1. 哮喘慢性持續期以 ICS/LABA 為首選，ICS 局部抗炎作用強，全身不良反應少；

2. 黑框警告不是禁用。經規範化管理，高劑量 ICS 仍然控制不佳的哮喘，可考慮選用白三烯受體拮抗劑--孟魯司特；

3. 應充分考慮到其嚴重的精神不良反應風險，如自殺傾向，患者應知情同意，用藥期間應密切觀察；

4. 對原有神經精神疾病者應避免使用為佳。

作者：李勇

編輯：飛騰

參考文獻

1. FDA requires Boxed Warning about serious mental health side effects for asthma and allergy drug montelukast (Singulair); advises restricting use for allergic rhinitis.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-boxed-warning-about-serious-mental-health-side-effects-asthma-and-allergy-drug

2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. www.ginaasthma.org.

3. 孟魯司特鈉片藥品說明書.

4. Price D, Hernandez D, Magyar P, et al. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma[J]. Thorax, 2003, 58(3): 211-216.

5. Seymour SM, Lim R, et al. Inhaled Corticosteroids and LABAs - Removal of the FDA's Boxed Warning. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2461-2463.

6. 兒童過敏性鼻炎診療——臨床實踐指南 [J]. 中國實用兒科雜誌, 2019.

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