2020年12月24日訊/
生物谷BIOON/---1960年，A. Nisonoff等人提出了雙特異性抗體（bispecific antibodys）的這一概念。1986 年，Staerz 和Bevan 第一次利用雙特異性抗體把細胞毒性T 淋巴細胞( CTL) 運用於癌細胞溶解實驗。在此之後，隨著基因工程和抗體工程等分子生物學技術不同取得突破，科學家們開發出100多種雙特異性抗體構建模式，比如基於片段的雙特異性抗體、對稱模式的雙特異性抗體和不對稱模式的雙特異性抗體。
雙特異性抗體能夠同時靶向兩個抗原或者一個抗原的兩個不同表位，能在靶細胞和功能分子或細胞之間架起橋梁應，激發具有導向性的免疫反應，是基因工程抗體的一種，現已成為抗體工程領域的熱點。當前的許多研究都已表明雙特異性抗體在治療血癌、實體瘤、
糖尿病、HIV等病原體感染和阿爾茨海默病等疾病中顯示出巨大的治療前景。此外，它們也在促進
幹細胞和祖細胞的靶向遞送以改善組織再生方面也有巨大的應用前景。
目前大多是雙特異性抗體都是針對癌症進行研究的，而且許多雙特異性抗體正在進入
臨床試驗。基於此，小編針對2020年雙特異性抗體取得的進展，進行一番梳理，以饗讀者。
1.利用雙特異性抗體治療多發性骨髓瘤2020年12月，強生（JNJ）旗下楊森製藥在第62屆美國血液學會年會上公布了teclistamab（JNJ-64007957，JNJ-7957）I期首個人體劑量遞增研究（NCT03145181）的最新結果。該研究評估了teclistamab治療既往已過度預治療（heavily-pretreated，指先前接受過多種方案治療）的復發或難治性多發性骨髓瘤（RRMM）患者。
結果顯示：在推薦的皮下（SC）2期劑量（RP2D）下，teclistamab治療的總緩解率（ORR）為73%（n=16/22）。SC製劑的結果支持了關鍵2期註冊試驗的推薦劑量，該試驗已經啟動。此外，靜脈（IV）製劑的最新結果證實了緩解的持久性。
多種靶向BCMA的多發性骨髓瘤免疫療法，圖片來源文獻—PMID：31277554。
teclistamab是一種以B細胞成熟抗原（BCMA）和T細胞CD3受體為靶點的雙特異性抗體。BCMA在多發性骨髓瘤細胞上表達水平顯著升高、CD3參與激活T細胞。teclistamab將CD3 T細胞重新定向到表達BCMA的骨髓瘤細胞，以誘導針對靶細胞的細胞毒作用。臨床前研究結果表明，teclistamab可殺死來自過度預治療患者的骨髓瘤細胞。
2020年12月，強生旗下楊森製藥在第62屆美國血液學會年會上公布了talquetamab（JNJ-64407564）治療復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）I期首個人體劑量遞增研究的初步數據。結果顯示，在皮下（SC）給藥推薦的2期劑量（RP2D）下，talquetamab治療的總緩解率（ORR）達到了69%。
talquetamab是一種首創的（first-in-class）、唯一一個同時靶向GPRC5D（多發性骨髓瘤新穎靶標）和CD3（抗癌T細胞表面受體）的雙特異性抗體。GPRC5D（G蛋白偶聯受體C5家族亞型D）在多發性骨髓瘤上高度表達，CD3參與激活T細胞。小鼠模型的臨床前研究結果表明，talquetamab通過招募和激活CD3陽性T細胞，誘導T細胞介導的GPRC5D陽性多發性骨髓瘤細胞的殺傷，並抑制
腫瘤的形成和生長。
2020年12月，羅氏首次公布惡性血液學管線中第三款雙特異性抗體cevostamab（BFCR4350A）的臨床安全性和有效性數據：在有效劑量下，cevostamab治療的總緩解率（ORR）為53%（n=18/34）；值得注意的是，在高危患者中觀察到了治療反應，包括那些病情對5種不同類別的藥物難治（五重難治性）的患者（ORR=41%，n=7/17）以及那些曾接受過抗BCMA療法治療的患者（ORR=63%，n=5/8）；cevostamab的安全性是可控的，最常見的的治療相關不良事件是細胞因子釋放症候群（CRS，76%）。這些結果表明，在既往接受過多種療法治療的復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者中，cevostamab表現出顯著療效，並具有可控的安全性。
FcRH5xCD3，圖片來源於文獻：PMID 32659909。
cevostamab是一種首創的（first-in-class）FcRH5xCD3 T細胞結合雙特異性抗體，通過同時靶向骨髓瘤細胞上的FcRH5和T細胞表面的CD3發揮作用。FcRH5是一個獨特的差異化靶點，在幾乎100%的骨髓瘤細胞上表達。
2020年12月，羅氏在第62屆美國血液學會年會上公布了2款在研T細胞結合CD20xCD3雙特異性抗體mosunetuzumab和glofitamab的新數據。結果顯示，這2款抗體藥物在多種類型血液癌症中表現出令人鼓舞的活性，完全緩解率在50-80%。
mosunetuzumab和glofitamab（前稱CD20-TCB）均為CD20xCD3雙特異性抗體，通過同時結合2種不同細胞上的2個不同靶點（惡性B細胞表面的CD20，T細胞表面的CD3）來發揮作用。這種雙重靶向作用可激活和重新定向患者現有的內源性T細胞，結合併通過向目標B細胞內釋放毒性蛋白來消除這些惡性B細胞。這種雙重靶向療法，為包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發性骨髓瘤（MM）在內的血液癌症提供了一種創新的治療方法。
2020年12月，
輝瑞（Pfizer）近日在第62屆美國血液學會（ASH）年會上公布了PF-06863135治療復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）I期研究（NCT03269136）的安全性和臨床應答結果。PF-06863135是一款在研的、靶向BCMA和CD3的雙特異性抗體。來自30例R/R MM患者的數據顯示，PF-06863135在所有皮下注射劑量水平的安全性都是可控的，沒有觀察到劑量限制性毒性。在最高劑量水平下，有83%的患者實現臨床應答。
PF-06863135是一種BCMAxCD3雙特異性抗體，旨在結合多發性骨髓瘤細胞表面高度表達的B細胞成熟抗原（BCMA）和抗癌T細胞表面的CD3受體，將它們連接在一起以激活免疫反應。PF-06863135對BCMA和CD3的結合親和力得到了優化，使T細胞介導的抗骨髓瘤活性更強。皮下注射PF-06863135的目的是允許比靜脈注射更高的劑量，而不會增加不良事件。
2.利用雙特異性抗體治療淋巴瘤2020年7月，羅氏（Roche）近日宣布，美國食品藥物管理局（
FDA）已授予mosunetuzumab突破性藥物資格（BTD），該藥是一種T細胞結合CD20xCD3雙特異性抗體，用於治療先前至少接受過2種系統療法治療的復發性或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
圖片來自npj Systems Biology and Applications, 2020, doi:10.1038/s41540-020-00145-7。
FDA授予mosunetuzumab BTD，基於在I/Ib期GO29781研究（NCT02500407）中觀察到的令人鼓舞的療效結果。該研究是一項多中心、開放標籤、劑量遞增I/Ib期研究，評估了mosunetuzumab在復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者中的安全性和藥代動力學。該研究入組的患者包括接受CAR-T細胞療法後病情復發或對CAR-T細胞療法有抵抗力的患者，這類患者的治療選擇有限。研究的目的是評估最佳客觀緩解率（ORR，採用修訂的國際工作組標準評估）、最大耐受劑量和耐受性。
2020年6月，羅氏（Roche）近日在歐洲血液學協會（EHA）第25屆年會上公布了在I期劑量遞增NP30179研究（NCT03075696）中，CD20xCD3 T細胞結合雙特異性抗體glofitamab（前稱CD20-TCB）治療復發或難治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的最新數據：在先前接受過中位數為3種治療方案的過度預治療（heavily pre-treated）患者中，glofitamab固定療程12個周期（21天/周期）治療顯示出持久的完全緩解（CR）。
3.利用雙特異性抗體治療白血病2020年10月，Robin Foà等在II期單組
臨床試驗中，考察了第二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼（dasatinib）、糖皮質激素聯合blinatumomab對費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）成人患者分子應答的影響。達沙替尼和blinatumomab在治療Ph+ ALL成人患者時顯示出卓越的療效和安全性。作為一線治療，在中位隨訪期達到18個月時，患者的總生存率和無疾病生存率高達95%和88%。
雙特異性抗體blinatumomab的作用機制，圖片來自Journal of Hematology & Oncology, 2015, doi:10.1186/s13045-015-0195-4。
blinatumomab是由安進（Amgen）公司開發的雙特異性抗體，它的一端與B細胞表面的CD19抗體結合，另一端與T細胞表面的CD3受體結合，通過將T細胞募集到白血病細胞附近並激活T細胞，達到殺傷白血病細胞的作用。
4.利用雙特異性抗體治療實體瘤2020年10月，中國國家藥監局藥品審評中心最新公示，信達生物申報的1類生物新藥IBI323首次獲得
臨床試驗默示許可，擬開發用於治療晚期實體瘤和血液腫瘤。IBI323是一款新型的可以同時靶向LAG-3和PD-L1的LAG-3/PD-L1雙特異性抗體。臨床前數據顯示IBI-322比單特異性抗CD47抗體具有更良好的體內功效、
腫瘤富集分布以及更高的安全性。
2020年12月，強生旗下楊森製藥宣布，已向美國食品和藥物管理局（
FDA）提交了一份生物製品許可申請（BLA），尋求批准amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372），用於治療在接受含鉑化療期間或之後病情進展、表皮生長因子受體（EGFR）基因第20號外顯子有插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
amivantamab作用機制，圖片來自doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0116。
此次BLA，基於I期CHRYSALIS研究（NCT02609776）的結果。數據顯示，在攜帶EGFR外顯子20插入突變的晚期NSCLC患者中，amivantamab治療顯示出持久的緩解：（1）在所有可評估患者中，總緩解率（ORR）為36%、中位緩解持續時間（DOR）為10個月、臨床受益率（≥部分緩解[PR]+疾病穩定≥12周）為67%；（2）在先前接受含鉑化療的可評估患者中，ORR為41%、中位DOR為7個月、臨床受益率為72%。
amivantamab是一種在研的全人EGFR-間質表皮轉化因子（MET）雙特異性抗體，具有免疫細胞導向活性，靶向攜帶激活和耐藥EGFR及MET突變及擴增的
腫瘤。
2020年6月，Janelle C. Waite等人研究了兩種雙特異性抗體，它們都靶向一種稱為CD28的T細胞蛋白。與此同時，他們還分析了兩種腫瘤特異性抗原。這兩種雙特異性抗體同時結合T細胞和癌症抗原，從而增強了T細胞殺死癌細胞的潛力。此外，他們發現這兩種雙特異性抗體增強了抗PD-1免疫檢查點阻斷在小鼠模型中的治療效果。他們還表示，這種組合治療使得之前有抵抗力的
腫瘤也變得敏感。這些雙特異性抗體幾乎沒有毒性跡象，也沒有引發T細胞的危險性全身反應。
2020年1月，Dimitris Skokos等人描述了兩種稱為TSAxCD28的新型雙特異性抗體：一種TSAxCD28雙特異性抗體對卵巢癌抗原具有特異性，另一種TSAxCD28雙特異性抗體對前列腺癌抗原具有特異性。這些TSAxCD28雙特異性抗體在基因人源化的免疫功能小鼠模型或靈長類動物中單獨使用時，顯示出有限的活性且無毒副作用。
圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7888。
但是，當與TSAxCD3雙特異性抗體組合使用時，這些TSAxCD28雙特異性抗體可以增強T細胞與其靶細胞之間的人工突觸，增強T細胞活化，並在多種異基因腫瘤模型和同基因腫瘤模型中顯著提高TSAxCD3雙特異性抗體的抗
腫瘤活性，而且沒有顯示出毒副作用。
5.小結相比於僅靶向一種腫瘤抗原表位的單克隆抗體藥物，雙特異性抗體同時靶向兩個抗原或者一個抗原的兩個不同表位，可提高結合特異性，增強對靶細胞的殺傷作用，降低腫瘤耐藥性產生，與此同時降低脫靶毒性等副作用發生。這種具有雙功能的重組抗體作為治療
腫瘤的藥物擁有比
單抗藥物更高的療效。
然而，我們也要看到儘管有如此多的製藥企業投入大量資金開發抗
腫瘤雙特異性抗體藥物，但是最終獲得批准上市的少之又少。雖然在1984年，人們就已開始利用雙特異性抗體把細胞毒性T 淋巴細胞用於癌細胞溶解實驗，但是直到在2009年歐洲藥品管理局（EMA）才批准靶向CD3和EpCAM的雙特異性抗體catumaxomab在在歐洲上市治療惡性腹水，但是由於上市後表現欠佳，catumaxomab於2017年退市停產。2014年12 月，
FDA批准雙特異性抗體藥物blinatumomab用於治療復發性或難治性的費城染色體陰性( Ph-) 前B 細胞急性淋巴細胞白血病。這說明現有的雙特異性抗體開發成功率仍然較低，有待進一步提高。隨著科學研究技術的發展，科學家們可以通過改變雙特異性抗體的結構、相對分子質量和化合價來改善其血漿清除率、組織滲透率和藥物代謝動力學等，進而提高其成藥穩定性和臨床療效。
儘管與單克隆抗體相比，雙特異性抗體的複雜性增加，在發現和開發的不同階段會帶來額外的挑戰，但雙特異性抗體為新型藥物的設計與開發提供了令人興奮的機會。從疾病領域來看，目前的數據顯示，業界對雙特異性抗體治療癌症更加期待。科學家們預計，雙特異性抗體的持續發展將對癌症等疾病的治療帶來持久的影響。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Aran F. Labrijn et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature Reviews Drug Discovery, 2019, doi:10.1038/s41573-019-0028-1.
2.BCMAxCD3雙特異性抗體！強生teclistamab皮下注射治療復發/難治多發骨髓瘤：總緩解率73%！
https://news.bioon.com/article/6781821.html
3.首創FcRH5xCD3雙特異性抗體！羅氏cevostamab治療高危難治多發性骨髓瘤：總緩解率53%!
https://www.bioon.com/article/6781926.html
4.GPRC5DxCD3雙特異性抗體！強生talquetamab治療復發或難治性多發性骨髓瘤：總緩解率69%!
https://news.bioon.com/article/6781780.html
5.CD20xCD3雙特異性抗體！羅氏mosunetuzumab/glofitamab治療多種淋巴瘤：完全緩解率50-80%!
https://news.bioon.com/article/6781763.html
6.BCMA-CD3雙特異性抗體！輝瑞PF-0686315每周一次皮下注射治療多發性骨髓瘤：總緩解率83%！
https://news.bioon.com/article/6781762.html
7.CD20xCD3雙特異性抗體！羅氏mosunetuzumab獲美國
FDA突破性藥物資格，治療濾泡性淋巴瘤(FL)
https://news.bioon.com/article/6758689.html
8.CD20xCD3雙特異性抗體！羅氏glofitamab治療復發/難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)展現強勁療效！
https://www.bioon.com/article/6757226.html
9.Robin Foà et al. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. NEJM, 2020, doi:10.1056/NEJMoa2016272.
10.EGFR-MET雙特異性抗體！強生amivantamab申請上市：治療EGFR外顯子20插入突變肺癌(NSCLC)!
https://www.bioon.com/article/6781585.html
11.Janelle C. Waite et al. Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aba2325.
12.袁慶雲等. 雙特異性抗體藥物在抗
腫瘤治療中的應用. 藥物生物技術[J]. 2017(6):541-544.
13.Dimitris Skokos et al. A class of costimulatory CD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity of CD3-bispecific antibodies. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7888.