文 | 千頌伊/郭
近日，信達生物宣布與羅氏集團達成戰略合作，涵蓋多個腫瘤細胞治療和雙特異性抗體。根據條款信達生物將為其使用羅氏技術開發2:1雙特異性T細胞抗體和通用型CAR-T。如果所有產品均成功開發及商業化，信達支付的產品開發、獲批和銷售等裡程碑款項總計約19.6億美元。 這次的合作也是為了再次完善信達在腫瘤免疫領域的布局。
信達生物
圖片來源於信達官網
信達對雙特異性抗體的野心，已是由來已久，我們可以通過幾次交易來梳理一下信達的思路。
第一階段 試水階段
2013年信達和Adimab達成合作協議，2016年再次擴大戰略合作範圍，將信達將利用Adimab專有的、酵母篩選平臺（common light chain）篩選的多種靶點的雙特異性抗體產品，且信達生物保留這些治療產品在全球商業化的權利。但是可惜，現在信達信達的官網公開的產品線中沒有看到common light chain的雙特異性抗體產品。
同樣在2016年，信達和國內雙特異性抗體新銳公司岸邁的合作，根據該協議，信達生物將獲得岸邁生物專有的FIT-Ig技術平臺的中國市場使用權，用來開發多個雙特異性抗體產品，並持有對其產品的中國以外市場的轉讓權益。岸邁生物將因此獲得高達1.2億美元的回報。同樣在信達的官網公開的產品線中現在還沒有看到，FIT-Ig平臺的產品。
這個階段，儘管信達卯足了勁要搞雙特異性抗體，但是更多是雷聲大，雨點少，試水的成分更大。積極尋找一些新型的技術平臺進行合作，也找下了很強的獵奇心。目的還是在試圖尋找一種合適的抗體結構用於布局腫瘤免疫領域的雙特異性抗體。
第二階段 務實、適實用為主
時間到了2017年，信達再度出手雙特異性抗體，這次看中了韓美北京子公司——北京韓美開發的Pentambody技術，最終在開發腫瘤免疫治療的雙特異性抗體達成了合作協議。達成該合作的伏筆是，在2015年信達與禮來達成3個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發合作協議。
2019年11月27日，信達生物和韓美製藥共同宣布，雙方共同開發的針對程序性死亡受體1（PD-1）及人表皮生長因子受體-2（HER2）的重組全人源雙特異性抗體IBI315的1期臨床研究在中國完成首例患者給藥。
至此信達在雙特異性抗體的開發中走出了最堅實的第一步。也圍繞PD-1單抗進行了更多的布局，目的也很明確，讓自己在在PD-1領域中的先發優勢繼續維持。
第三階段 收割階段
文章開始所述，信達大手筆和羅氏達成戰略合作，目標直指羅氏的「2+1」雙特異性抗體技術平臺和通用CAR-T平臺。
「2+1」是羅氏為CD3-directedT cell 量身定做的平臺，直接要和CAR-T一決高下。從作用機理上講，二者思路相似，均是利用T細胞作為終結腫瘤的終極手段。不同之處在於：CAR-T是個體療法，雙特異性抗體是批量生產的藥物。同靶點，同適應症，療效類似的前提下，未來競爭中誰佔優勢，一眼可見。
從腫瘤免疫學機理角度來看，信達在初步解決了PD-1為代表的腫瘤微環境免疫檢查點抑制劑之後，基本已經為職業殺手（T細胞）準備好了利於發揮的戰場。下一步自然就是為免疫系統補充職業殺手（T細胞），而且還需要這個殺手能定向瞄準腫瘤細胞。於是雙特異性抗體和CART就成為兩種選擇策略（信達先和馴鹿合作CART，再次選了通用CAR-T）。CART是直接在體外武裝了一個殺手回輸到體內，CD3靶點的雙特異性抗體是為體內那些迷糊的殺手（非腫瘤靶向特異性的T細胞）裝上了瞄準器，變成了可以精準尋求目標的職業殺手。
第四階段 信達未來部署計劃（預測）
Karim Vermaelen，Frontiers inImmunology, 2019.10(8)
我們不妨繼續順著免疫系統發揮作用的先後順序向前倒推來做一番推測——疫苗就成為必不可少的關鍵一環。通過對腫瘤微環境中免疫檢查點抑制劑的阻斷，基本為T細胞發揮清除了最大的障礙，職業殺手T細胞的瞄準器（雙特異性抗體）也準備就緒，剩下的就是哪兒找殺手的問題。雙特異性抗體發揮的前提是患者體內要有T細胞，疫苗恰好就是為了調節人體免疫系統，增加T細胞的有效手段。疫苗誘導產生了特異性T細胞，可以殺死腫瘤細胞；特異性不好也沒關，可以用雙特異性抗體把給特異性T細胞變為特異性的。這樣就可以從源頭上解決了殺手來源的問題。所以選好了埋伏好的有利戰場，準備好了武器，下一步自然不言而喻。
羅氏
Knob-into-Hole技術，藥渡整理
把Knob-into-Hole技術簡單粗暴地分為三代：
第一代產品：Knob-into-Hole技術
Knob-into-Hole技術，最終這個技術成為此後諸多IgG-like抗體改造靈魂的來源。由於此技術誕生階段，錯配率高，產率低。羅氏並沒有真正用來開發雙靶點藥物，反而利用此技術，推動了c-Met單臂抗體——Onartuzumab的開發，儘管是單臂抗體，最終仍沒能有效抑制c-MET/HGF信號通路，臨床效果不佳（這是c-Met靶點的問題）。
第二代 cross-Mab，通用輕鏈
在KIH技術基礎上，羅氏進一步開發了cross-Mab技術，代表性藥物是靶向Ang2/VEGF的Vanucizumab已推進至結直腸癌的臨床II期。
另一個變種是KIH+通用輕鏈（common light chain）的結合，在羅氏旗下的基因泰克和中外製藥的通力合作下，基於KIH和通用輕鏈技術的Emicizumab(艾美賽珠單抗)已經在2017年底被FDA批准用於治療A型血友病，獲批用於治療血友病，2019年全球銷售額達14.23億美元。
很好奇國內為何沒人跟，猜測應該是被中外製藥不「討巧」的用苦功夫優化篩選抗體的策略嚇到了！
第三代 CD3 –Directed T cell 應用的「2+1」平臺
「2+1」技術也基於KIH的一個變種，主要是配合CD3靶點，讓抗體充分發揮好T細胞銜接器的作用。最快的靶向CD20/CD3組合的Glofitamab已經進入臨床III期。這個技術平臺主要圍繞CD3和T細胞來做文章，在自己的PD-L1等單抗解決T細胞在腫瘤微環境面臨的免疫檢查點抑制劑之後，就需要進一步增兵T細胞來對抗腫瘤。「2+1」平臺恰好可以解決這個問題（另一種方案就是直接CART治療），所以羅氏在這個領域也是勢在必得，讓自己在腫瘤免疫領域布局更加完善。
在CD3這個靶點上國內真正有心在做的也不多，原因也簡單：CD3是不會給任何人在雙特異性抗體結構和抗體分子選擇上「討巧」的機會的。我們對臨床上CD3-directed 雙特異性抗體進行了系統分析，想進入這個領域的，歡迎來諮詢。
另外，2014年，羅氏耗資4.9億美金收購了DutaMab技術平臺，用於補充KIH為基礎的雙抗技術平臺。最終羅氏把這個技術用到了眼科領域，計劃開發Ang2/VEGF雙靶點的Fab結構雙特異性抗體。期望可以實現更長的給藥周期。
千頌伊曰
從羅氏和信達的布局和研究可以窺見：不同的雙特異性抗體結構將會適用於不同的適應症，MOA決定了未來將選取那種結構形式。
信達和羅氏都勵志為腫瘤免疫領域的老大，所以這個領域自然不肯錯過（在免疫學中的作用決定了未來的地位）。
因此，與其費盡腦汁的Fast-Follow或者想法設法搞到頭部企業「未公開、悄悄地」重點研究的藥物 ，不如通過全局分析，用科學的思路去找準賽道和關鍵節點，以逸待勞，守株待兔。